８８ 医垫 堡 旦筮 鲞筮 塑Ｈｅｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００９，Ｖｏｌ ３１ Ｊａｎ，Ｎ０．１ ・综述与讲座・ 慢性骨髓炎的局部药物治疗 崔健冯文岭 【关键词】骨髓类，慢性；药物治疗 【中图分类号】Ｒ ７４４．３ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１００２—７３８６（２００９）０１—００８８—０３ 慢性骨髓炎是骨科常见病，其发病主要是由于急性骨髓炎 治疗不当、开放性骨折或骨折术后感染所致。病变可波及骨 髓、骨质、骨膜及周围软组织，常反复发作，迁延不愈，严重影 响患者的健康和劳动能力，是骨科临床上的难题，清除死骨，消 灭死腔是成功治疗慢性骨髓炎的基础“Ｊ。骨髓炎最常见的致 病菌是金黄色葡萄球菌，其次是表皮葡萄球菌、嗜氧的革兰阴 性杆菌（如肠杆菌科细菌、铅绿假单胞菌）和厌氧菌。由于局部 血液循环障碍，全身应用抗生素很少能渗透到病灶内，在局部 难以达到有效的杀菌浓度，不良反应，易产生耐药性，效果不 佳。为了改善这类患者的预后，抗菌药物局部给药的研究一直 在进行。病灶局部给药可使病灶内抗生素浓度比全身用药高 出数倍甚至数十倍，血清浓度很低，可避免某些抗生素引起的 全身不良反应的发生，被认为是治疗慢性骨髓炎的有效方法之 一 ｊ。本文对慢性骨髓炎的局部用药治疗综述如下。 １抗菌药物的选择 慢性骨髓炎常由多种细菌感染引起，常见的为耐药金黄色 葡萄球菌，另外抗菌药物与载体组合的这种特定给药方式，决 定局部应用的抗菌药物应具有如下特点 ｊ：（１）抗菌谱较广，对 引起慢性骨髓炎的常见致病菌有效；（２）抗菌药的局部药物浓 度一般要求达到致病菌最低抑菌浓度（ＭＩＣ）的数倍或更高，且 易溶于水，药物可以从载体向外扩散，此外药物在体内还需有 足够的稳定性；（３）药物的不良反应小；（４）对热稳定，适合制造 工艺的要求。临床最早应用的抗菌药物是氨基糖苷类和糖肽 类，万古霉素为后一类，属于速效杀菌剂，对耐甲氧西林的金黄 色葡萄球菌具有极佳的抗菌效果 ，其次为少数几种肛内酰胺 类药物，喹诺酮类药物因其抗菌谱广、效力强、不良反应小而受 到重视。 ２局部应用抗生素的载体 一个优良的载体应具备以下条件：（１）生物相容性好，对局 部组织无不良影响，可逐步降解吸收，不影响组织修复；（２）具 有缓释抗生素的功能，对抗生素的抗菌作用无不良影响。用于 抗菌药物局部给药的载体可分为非生物降解型和生物降解型 两类，前一类的主要代表为聚甲基丙烯酸甲酯（ｐｏｌｙｍｅｔｈｙｌ— ｅｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ，ＰＭＭＡ）骨水泥或小珠、磷灰石一钙硅石玻璃陶瓷块 （ａｐａｔｉｔｅ—Ｗｏｌ—ｌａｓｔｏｎｉｔｅ ｇｌａｓｓ ｃｅｒａｍｉｃ ｂｌｏｃｋｓ）、羟基磷灰石块 （ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｉｆｔｅ ｂｌｏｃｋｓ）等。后一类有胶原一庆大霉素海绵、聚乳 作者单位：０５００５１石家庄市，河北医科大学第三医院 酸一乙醇酸交酯（ｐｏｌｙｌａｃｆｉｄｅ／ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）植入体和聚氨基甲酸 酯（ｂｉｏｍｅｄｉｅａｌｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ）等。这些载体释放的药物浓度一般 可超过常见的慢性骨髓炎病原体的ＭＩＣ，而且对人体其它部分 影响较小 。 ３局部用药治疗慢性骨髓炎常用的方法 ３．１抗菌药物持续冲洗治疗慢性骨髓炎慢性骨髓炎手术时 要彻底清创，病灶清除后置人冲洗管进行持续灌洗。这种方法 可以在局部使用高浓度的抗菌药物，可以用高流速的液体冲走 病灶内失活的软组织碎片、炎性组织、积血及残留细菌。蔡伟 斌等 报道行病灶清除持续灌洗治疗下肢慢性化脓性骨髓炎 ２５例，临床愈合２２例，发生切口渗漏３例。此种手术中常采用 骨髓腔蝶型开槽，有利于附近肌肉或软组织塌陷或填充其中， 再加负压吸引，可使死腔大大缩小，新鲜肉芽组织填充其中，从 而改善了骨干的血运及营养，防止疾病复发 ｌ。应用此方法患 者住院时间较长，治疗过程中易出现冲洗管堵塞、滑脱等，甚至 存在二重感染的可能，故许多学者不主张应用此法治疗慢性骨 髓炎 。 ３．２非生物降解载体缓释系统治疗慢性骨髓炎 ３．２．１ ＰＭＭＡ骨水泥及珠链：ＰＭＭＡ通常不会诱发宿主的免疫 反应，同时圆珠有较大的表面积，有利抗菌药物的快速释放‘ 。 含庆大霉素的ＰＭＭＡ小珠自１９７７年在欧洲上市以来，现已有 多个品牌的ＰＭＭＡ骨水泥上市，常用的抗菌药物有庆大霉素、 妥布霉素和万古霉素，抗菌药物的释放情况随品牌不同 而异“ 。一般的ＰＭＭＡ小珠直径固定在７ ｎｕｎ，１０个或３０个小 珠组成串珠。骨科医师自己制备时存在抗菌药物混合不均以 及颗粒大小不一等问题，导致抗菌效果不佳“ 。１９８０年 Ｋｌｅｍｍ¨ 开始应用ＰＭＭＡ．庆大霉素珠链治疗慢性骨髓炎，并取 得了良好的疗效。ＰＭＭＡ骨水泥体外释药数据显示氨基糖苷 和喹诺酮的释药浓度都非常高，其峰浓度可分别达到慢性骨髓 炎致病菌ＭＩＣ的１０ １００倍，抗菌药物释放的峰值出现在用药 的第１天“ ，体内试验分析ＰＭＭＡ小珠周围血清、炎性液体等， 发现抗菌药物在第１天浓度最高，并能持续释放２８ ｄ 。应用 抗生素珠链与应用抗生素灌注冲洗治疗慢性骨髓炎相比可较 快清除症状，切口愈合快，疗效好ｌ １，而且对于慢性骨髓炎，珠 链除了治疗感染，还可填充死腔“ 。ＰＭＭＡ抗生素珠链还存在 一些问题亟待解决：①抗生素从ＰＭＭＡ骨水泥中释放率非常 低，大约只有５％的青霉素和庆大霉素从ＰＭＭＡ骨水泥中释放 出来；②ＰＭＭＡ对抗生素有热损伤；③ＰＭＭＡ不能在体内降解吸 河北医药２Ｏ０９年１月第３ 鲞箜 塑收，需二期手术拔链。 旦 璺 ： ： ！ 』 ： ８９ 且有较好的抗菌剂释药动力学性质。乳酸聚合物可分为两类： 乳酸一乙醇酸交酯复合小珠和聚丙交酯。喹诺酮类以其抗菌 谱广，能顺利地渗到血管不丰富的感染部位之特点成为制备乳 酸聚合物的常用药物。乳酸聚合物抗菌药物的释放比其它生 物降解型局部给药系统持续的时间长，并且浓度高，在对实验 性骨髓炎动物模型进行的组织释药实验表明乳酸聚合物在第 ３．２．２羟基磷灰石、磷灰石．钙硅石玻璃陶瓷块、多孔玻璃陶 瓷：应用羟基磷灰石作为万古霉素、磷霉素等药物的载体治疗 耐药金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎，药物的有效抑菌浓度能持 续３个月，但是由于羟基磷灰石不能被生物降解吸收，了 它的临床应用。磷灰石一钙硅石玻璃陶瓷块有孑Ｌ隙率为２０％一 ３０％及７０％两种规格，已用于关节成形术的试验治疗。多孑Ｌ玻 １５天后出现释药峰值，而生物降解型明胶海绵除磷灰石一钙硅 石陶瓷块外所有非降解局部给药系统均在第１天出现高峰。 璃陶瓷能作为吸附抗生素的很好的载体，有报道将两种多孔玻 璃陶瓷（ＰＧｃ）浸于抗生素溶液，真空吸附，制得Ａ．ＰＧＣ，，测定 其体内、体外释药浓度及持续时间，实验结果表明Ａ－￣，Ｃ体外 释放有效浓度的庆大霉素达４２ ｄ以上，在兔股骨中维持有效浓 度庆大霉素达８周以上且有良好的骨传导作用，可望成为治疗 骨髓炎的一种新方法“ 。 ３．２．３磷酸钙人工骨：磷酸钙人工骨是快速凝固型、非陶瓷型 羟基磷灰石类人工骨材料，是近年来作为药物载体治疗慢性骨 髓炎的研究热点，已逐步在临床上应用并取得了一定的临床疗 效 。Ｓａｎｃｈｅｚ等“ 报道用磷酸钙与２０％的聚乳酸制成复合 材料后加入３％庆大霉素，通过体内、外释药数据的测定和体内 成骨实验研究表明，该缓释系统能够持续释放庆大霉素的有效 杀菌浓度长达４周，并有明显骨形成。还有报道用载有抗菌素 拉宁的磷酸钙骨水泥植入兔股骨内，证实可根治耐药性骨 髓炎，且有新骨形成，可修复缺损。国内张森林等 将自固化 磷酸钙人工骨与重组人骨形成蛋白（舳ＭＰ）．２和亚胺培南／西 司他丁钠复合，制成载药自固化磷酸钙人工骨（ｄｉＣＰＣ），接种有 金黄色葡萄球菌的培养基中，结果ｄｉＣＰＣ在体外长时间持续释 放抗生素并抑制金葡菌生长，ｄｉＣＰＣ植入小鼠股部肌肉２周，局 部有大量的软骨细胞分化及软骨基质形成，术后４周，局部有 大量新生的编织骨形成，表明ｄｉＣＰＣ具有良好的抗菌活性和骨 诱导活性，是伴有污染或感染骨缺损较理想的修复材料。也有 学者报道了８例慢性骨髓炎患者行彻底清创后，一期植入载药 自固化磷酸钙人工骨，随访ｌｌ～３５个月，除１例发生术后伤口 表浅感染，均无骨髓炎复发，未见明显的全身反应，因此认为在 病灶清除后，一期将载药自固化磷酸钙人工骨植入残留的感染 性骨缺损是治疗慢性骨髓炎的较理想的方法之一 』。 ３．２．４其他方法：刘碧波等 “报道应用介入性动脉内留置导 管治疗慢性骨髓炎，治疗采用Ｓｅｌｄｉｎｇｅｒ’ｓ法股动脉穿刺，将导管 置于病变侧，股动脉造影，查找病变局部供血动脉，在局部供血 动脉内注入抗生素，留置导管１周，２次，ｄ进行导管内注药，１ 周后拔管，拔管后静脉滴注抗生素，保持体内药物浓度，取得了 较好疗效。崔健等 设计的抗炎髓内钉治疗慢性骨髓炎，既能 治疗骨髓炎，又可解决骨折的固定问题，此课题正在动物实验 阶段，有望成为更有效治疗慢性骨髓炎的方法之一。 ３．３可降解载体系统治疗慢性骨髓炎 ３．３．１明胶海棉：最早应用的是明胶一庆大霉素海绵，一般采 用环氧乙烷或７射线灭菌 。国内亦有应用环丙沙星明胶海 绵治疗慢性骨髓炎，将其作为病灶清除后填塞空腔的材料，可 减少组织损伤，同时发挥其止血功能，减少创口的渗出 。 ３．３．２乳酸聚合物：乳酸聚合物的主要优点是可生物降解并 ３．３．３聚氨基甲酸酯：聚氨基甲酸酯载药系统的研究报道不 多，一般应用氟氯西林、磷霉素、环丙沙星及庆大霉素等药物， 体外释药试验表明环丙沙星具有较快的初始释放速率，而庆大 霉素具有持续释放的特征 。 综上所述，局部给药治疗慢性骨髓炎具有局部药物浓度 高、缓释、全身血药浓度低等优点，是一种治疗慢性骨髓炎的理 想方法。各种局部给药方法各有优缺点，还有待于进一步研究 更有效、更实用的治疗慢性骨髓炎的局部给药方法。 参考文献 １陆维举，李斌，陆萌，等 髓腔超扩期植骨封闭治疗全骨干骨髓炎．中 华创伤杂志，２００６，２２：１２６．１２８． ２ Ｊｏｏｓｔｅｎ Ｕ，Ｊｏｉｓｔ Ａ，Ｇｏｓｈｅｇｅｒ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ—ｖａＨｃｏ— ｍｙｃｉｎ ｂｏｎｅ ｃｅｍｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｃｅｅｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００５，２６：５２５１—５２５８． ３ Ｒｕｓｈｔｏｎ Ｎ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｏｃａｌ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｅｕｒ Ｊ Ｓｕｒｇ，１９９７，５７８： ２７． ４戴自英，刘裕昆，汪复主编．实用抗菌药物学．第１版．上海：上海科 学技术出版社，１９９８．２２２—２２５． ５刘伍山．治疗慢性骨髓炎的局部给药系统．国外医药合成药、生化 药、制剂分册，２００２，２３：２９８．３０１． ６蔡伟斌，施国强．病灶清除持续灌洗治疗下肢慢性化脓性骨髓炎．海 军医学杂志，２００４，２５：３８—３９． ７郭文健，张珍元，王炎松．病灶清除持续冲洗负压吸引治疗慢性骨髓 炎．汕头大学医学院学报，１９９６，ｌ８：４５＿４６． ８王传军，陈统一．耐药金黄色葡萄球菌骨髓炎的治疗．国外医学骨科 学分册，２（１０２－，２３：２１７．２１９ ９ Ｈｅｎｒｙ ＳＬ．Ｇａｌｌｏｗａｙ ＫＰ．Ｌｏｃａｌ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｒ ｔｈｅ ｎｍｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ ｉｎｆｃｅｔｉｏｎｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｎｎａｃｏｋｉｎｅｔ， １９９５，２９：３６． １０ Ｇｒｅｅｎ Ｎ，Ｈｏｌｔｏｍ ＰＤ，￣ｒａｒｏｒｎ ＣＡ，ｅｔ ａ１．Ｉｎ ｖｉｔｒｏｅｌｕｔｉｏｎ ｏｆｔｏｂｒａｍｙｅｉｎ ａｎｄ ．ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ ｐｏｌｙｍｅｔｈｙｉｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ ｂ￣ｑｄｓ ａｎｄ ｓｐａｃｅｒｓ ｆｒｏｍ Ｓｉｍｐｌｅｘ ａｎｄ Ｐａｌａｃｏｓ．Ａｍ Ｊ Ｏｒｔｈｏｐ，１９９８，２７：２０１． １１ Ｎｅｌｓｏｎ Ｃ１，Ｇｒｉｆｆｉｎ ＦＭ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ ＢＨ，ｅｌ ａ１．Ｉｎ ｖｉｔｏｒ ｅｌｕｔｉｏｎ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｌｙ ｎａｄ ｎｏｎｃｏｍｍｅｒｅｉｌａｌｙ ｐｒｅｐａｒｄｅ ｎａｔｉｂｉｏｔｉｃ ＰＭＭＡ ｂｅａｄｓ．Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ，１９９２，２８４：３０３． １２ Ｋｌｅｍｍ ＫＷ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｂｅａｄ ｃｈａｉｎｓ．Ｃｌｉｎ Ｏｒ￣ｈｏｐ，１９９３，２９５：６３—６７． １３张伯松，翟桂华，张亚莲，等．开放性骨折的细菌学调查及抗生素选 择．中华外科杂志，１９９８，３６：３０—３１． １４林顺英，陈智，陈爱，等．塞透派链治疗慢性骨髓炎的疗效观察．海 南医学，２００５，１６：１０９．１１０． １５阎作勤，张光健，刘成安，等．头孢呋辛２聚甲基丙烯酸甲酯珠链的 体内外释放 中国ｌ临床药学杂志，２０００，９：１５２．１５５． １６游洪波，陈安民，孙淑珍，等．抗生素２多孔玻璃陶瓷（Ａ２ＰＧＣ）药物 释放系统（ＤＯＳ）的研制．生物骨科材料与临床研究，２００４，１：４－７． １７ Ｃｈｏｉ ＳＨ，ＫｉｍＣＫ，Ｃｈｏ ＫＳ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｃｅｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏ— ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ－２／ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｓｐｏｎｇｅ（ｒｈＢＭＰ・２／Ａｃｓ）ｏｔｌ ｈｅａｌｉｎｇ ｉｎ ３－ｗａｌ ｌｉｎｔｒａｂｏｎｙ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｄｏｇｓ．Ｊ Ｐｅｒｉｄｅｏｎｔｏｌ，２００２，７３：６３－７２． １８ Ｓａｎｅｈｅｚ Ｅ，Ｂａｒｏ Ｍ，Ｓｏｒｉａｎｏ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｉｎ ｖｌｖｏ—ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ａｎｄ ｏｓｔｅｏｉｎｔｅｇｒａｂｌｅ ｇｅｎｔａｍｉｅｉｎ ｂｏｎｅ ｉｍｐｌａｎｔｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｍ Ｂｉｏｐｈａｍ，２００１， ９０ ５２：ｌ５１—１５８． 塑ｊ 匡药 生 鲞第１期Ｈｅｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｎ１ａｌ，２００９，ｖ０ｌ ３１ Ｊａｎ，Ｎｏ．１ １９张森林，盂昭业，董震，等．载药自固化磷酸钙人工骨抗菌活性和骨 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呼吸急促，心率加快等交感神经兴奋症状，完全不能安抚的大 声哭、吼，持续１０ ｍｉｎ左右入睡，事后不能回忆，脑电图无异常。 睡眠行为异常可发生在非动眼睡眠和动眼睡眠期，在非动 眼睡眠期有错乱觉醒、梦游、夜惊；在动眼睡眠期有梦魇、睡眠 瘫痪、睡眠行为异常等。 １．１错乱觉醒（ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ａｒｏｕｓａ１）常见于儿童，好发于睡眠不 梦游和夜惊患儿发作时，由于不能从深睡眠Ⅲ一Ⅳ期进入 下一个睡眠周期，也不能清醒，患儿处于部分觉醒状态，表现为 觉醒性异态睡眠，而出现一系列临床症状，以晚上睡眠前１／３的 非快速动眼（ＮＲＥＭ）的Ⅲ～Ⅳ期转入Ⅱ期或快速动眼（ＲＥＭ）时 最常发生 。 足者，随年龄增加其发生率和发作频率逐渐减少。其特征是， 多发生在夜间前１／３睡眠期，在患者正处于睡眠的Ⅲ、Ⅳ期被叫 醒或觉醒时，患者的行为动作似为清醒状态，但其意识状态并 １．４梦魇（ｎｉ出Ⅱｌａｒｅ）可见于５％的正常人，ｌ２岁以前的儿童 多见，发作多在黎明前，发作是以恐怖不安或焦躁为主的梦境 体验，表现为从梦中突然惊醒，进入焦虑状态，有死亡的恐怖， 然后突然醒来，立即清楚，能详细复述发生恐怖的细节，无发作 后状态，无遗忘和自主行为。几乎半数以上的成年人都曾有梦 魇的经验，通常以边缘性人格且情感脆弱的女性为多，精神刺 激或非同寻常的事件如车祸、战争、性侵害等易造成重复性梦 魇。梦魇发生于ＲＥＭ睡眠期，为与ＲＥＭ有关的睡眠障碍，它从 ＲＥＭ期突然醒来，出现一系列临床症状，脑电图表现为觉醒波 型，也无癫痫波。 非完全清醒，表现为时间和地点定向障碍、精神活动迟缓、反应 迟钝、语言颠倒及行为怪异，通常伴有躁动表现，可持续数分钟 至数小时，次日对夜间发生的事毫不知晓。应与诈病（脑电图） 相鉴别。 １．２梦游（ｓｌｅｅｐ ｗＭｋｉｎｇ）诊断依据 Ｊ：多见于４—８岁的儿童， 成人较为少见，多发生在入睡后的１～２ ｈ内，出现次数少，每次 持续时间较长，表现为从睡眠中起床，双眼凝视，可出现许多复 杂动作，形式多种多样，漫无目的的游走，但步伐缓慢且能避开 障碍物，有时手中还持有玩具，衣衫不整且喃喃自语，可较容易 地回到床上，并很快继续入睡。整个过程约持续ｌ０～３０ ｍｉｎ，清 １．５睡眠瘫痪（ｓｌｅｅｐ ｐａｒａｌｙｓｉｓ） 又称睡眠麻痹症，指患者刚入 晨醒后对夜间发生的事毫无记忆。发病诱因包括睡眠不足、发 热、过度疲劳、服用安眠药及某些抗精神病药物。应与癫痫相 鉴别，后者发作时间短，表现刻板，每晚可出现多次。对儿童梦 睡或觉醒时出现身体欲动及欲呼不能的恐怖性体验，此时患者 意识清楚，可伴有视幻觉，需要他人碰触一下其身体即可。美 国的一项调查统计数据显示，单纯睡眠麻痹症的发病率高达 ４ｏ％～５０％，多为偶发，少有连续性发病者，发作性睡病者除 外。多发生于睡眠不足、昼夜轮班或倒换时差者。 作者单位：０５００５１石家庄市，河北医科大学第三医院神经内科 （王建茹、任慧玲）；河北省石家庄市中医院（张淑兰） １．６睡眠行为异常（ｓｌｅｅｐ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ） 是与梦境相关的肢 体或躯体的肢体行为活动。这种行为应具备以下条件之一：（１）
