生理科学进展２０１５年第４６卷第４期 细胞自噬与肺纤维化水 张效云李琦 （河北北方学院生物化学教研室，张家口０７５０００） 摘要 内质网应激、氨基酸饥饿、病原体感染等因素可诱导自噬的发生。真核细胞通过自噬途径清 除降解细胞内受损伤的细胞器、长寿命蛋白质和核酸等生物大分子。肺纤维化以成纤维细胞过度 增生、胶原蛋白过度沉积为特点，细胞自噬活化可以促进胶原的降解，抑制则引起胶原的大量堆积。 本文就细胞自噬的分子机制及与肺纤维化关系的最新进展做一综述，为肺纤维化的靶向治疗研究 提供新的思路。 关键词 细胞自噬；肺纤维化；细胞凋亡；ＩＬ．１７ 中图分类号Ｒ３４；Ｒ３９２；Ｒ５６ 肺纤维化（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＰＦ）是许多慢性 肺疾病发展的终末病理改变，是以肺泡上皮细胞持 续性损伤，成纤维细胞过度增殖，尤其是胶原过度沉 积为主要特征的肺部疾病。研究发现激活自噬能显 著改善博来霉素诱导的ＰＦ，并改善纤维化组织局部 炎症状况，自噬不足则引起细胞衰老和肌成纤维细 胞分化继而促进ＰＦ的发生 ｊ。自噬在ＰＦ发生发 展中的作用逐渐被揭示，其已成为ＰＦ的研究热点。 一其与ＵＬＫ１／２结合能力降低，从而抑制细胞自噬。 另一关键自噬诱导物ＰＩＩ（３Ｃ３复合物在Ｂｅｃｌｉｎｌ调 节的Ａｍｂｒａｌ介导下通过动力蛋白ｄｙｎｅｉｎ与细胞骨 架结合（Ｄｉ等．２０１０）。营养缺乏时，ｍＴＯＲＣ１活性 被抑制，与ＵＬＫ１／２复合物解离，Ａｔｇｌ３去磷酸化， ＵＬＫ１／２复活，磷酸化Ａｍｂｒａｌ，使ＰＩＫ３Ｃ３复合物与 ｄｙｎｅｉｎ和细胞骨架分离并定位到内质网 Ｊ，后者是 形成自噬小体分离膜的主要来源之一。最近发现 ＡＴＧ１６Ｌ１也参与了自噬小体膜的形成（Ｐｕｆｆ等． ２０１４）。 、细胞自噬 衰老、损伤的细胞器及生物大分子在溶酶体的 降解过程即为细胞自噬。通过自噬，产生的氨基酸、 脂肪酸和核苷酸又为细胞的合成代谢和细胞器的更 新提供了原料，也是营养缺乏的细胞获得能量的主 要方式。 （一）细胞自噬类型 哺乳动物细胞的自噬分 ２．自噬小体的形成：自噬被激活后，经过自噬体 膜的形成、延伸和成熟三个阶段形成自噬小体。首 先ＰＩＫ３Ｃ３、ｐ１５０、Ａｍｂｒａｌ和Ｂｅｃｌｉｎｌ形成ＰＩＫ３Ｃ３复 合物，进一步与ＡＴＧ１４Ｌ、抗紫外辐射相关基因和 ＢＡＸ作用因子１结合，激活ＰＩＫ３Ｃ３并催化ＰＩ生成 ＰＩ３Ｐ，募集更多的自噬相关蛋白通过其ＰＩＰ３结合域 结合到细胞内膜参与自噬泡的形成。ＡＴＧ１４还参 为三种，即分子伴侣介导的自噬、小自噬和大自噬。 大自噬在被降解物周围形成自噬小体，在一系列自 噬相关基因ＡＴＧ产物介导下，与溶酶体膜融合形成 自噬溶酶体并降解其内容物，自噬体膜脱落后可再 循环利用。大自噬被作为疾病治疗的潜在靶点进行 与了自噬体膜融合机制（Ｄｉａｏ等．２０１５）。 Ａｔｇｌ２－Ａｔｇ５和Ａｔｇ８一ＰＥ两个泛素样结合系统参 与了自噬体膜的延伸、成型和闭合。Ａｔｇｌ２在Ａｔ 和Ａｔｇｌ０催化下与Ａｔｇ５共价结合，并与Ａｔｇｌ６Ｌ１形 成Ａｔｇｌ２－Ａｔｇ５一Ａｔｇｌ６ Ｌ１多聚体。Ａｔｇｌ２一Ａｔｇ５一Ａｔｇｌ６ 了更多的研究，本文以大自噬作为重点加以介绍。 （－－）细胞自噬的发生机制 细胞自噬的核心 步骤是形成杯状双层分隔膜，并逐渐延伸形成自噬 小体，然后在细胞骨架微管网络系统的作用下与溶 酶体融合形成自噬溶酶体。 １．细胞自噬的起始：ＵＬＫ１／２复合物是ｍＴＯＲＣ１ 的作用底物。ＵＬＫ１／２通过与Ａｔｇ１３、Ａｔｇｌ７相互作 Ｌｌ临时结合在延伸中的自噬小体的外膜上，在自噬 体形成后即从膜上脱落。ＬＣ３经Ａｔｇ４水解后，被 Ａｔ 激活，并经Ａｔｇ３和Ａｔｇｌ２一Ａｔｇ５一Ａｔｇｌ６ Ｌ１多聚物 作用，最终与ＰＥ结合形成ＬＣ３一ＩＩ，后者是自噬活化 的标志物 。 张家口市科技局自然科学基金（１２１１００４６Ｄ一１）资助课题 用提高自身酶活性，从而激活自噬。营养充足时， ＰＩＫ３Ｃ１激活ｍＴＯＲＣ１，后者可高度磷酸化Ａｔｇｌ３，使 生理科学进展２０１５年第４６卷第４期 自噬小体一旦形成，则与内涵体融合形成两性体或 途径，提高ＴＩＧＡＲ表达抑制了自噬的发生，并且促 直接通过微管系统运送到溶酶体与之融合形成自噬 溶酶体，内容物被各种水解酶降解，并由Ａｔ ２等介 导降解的产物返回胞浆被重新利用。 （三）细胞自噬的 １．ＰＩ３Ｋｃｌ／Ａｋｔ／，ｍＴＯＲ信号途径：ＰＩ３ＫＣ１可通 过酪氨酸激酶受体、细胞黏附分子、Ｇ蛋白偶联受体 等活化，催化ＰＩ产生ＰＩＰ２和ＰＩＰ３。ＰＩＰ３结合并激 活Ａｋｔ和ＰＤＫ一１，抑制自噬的发生。ＰＴＥＮ产物通过 对ＰＩＰ２和ＰＩＰ３去磷酸化拮抗ＰＩ３ＫＣＩ的作用，抑制 Ａｋｔ和ＰＤＫ一１的活化（Ｌｉ等．２０１０），从而解除对自 噬的抑制。 ｍＴＯＲ既可被Ａｋｔ激活，也可通过抑制ＴＳＣ２从 而活化Ｒｈｅｂ激活ｍＴＯＲ信号通路。ＴＳＣ２被磷酸化 后，Ｒｈｅｂ处于ＧＴＰ结合状态，ｍＴＯＲ活性增强，抑制 自噬的发生。 ２．Ｂｅｃｌｉｎｌ核心复合物：Ｂｅｃｌｉｎｌ核心复合物包括 Ｂｅｃｌｉｎｌ、ＰＩ３ＫＣ３、Ｖｐｓｌ５、Ａｔｇｌ４Ｌ和ＵＶＲＡＧ等。Ｂｃｌ一 ２及其家族成员与Ｂｅｃｌｉｎ １结合而减弱了后者与 ＰＩ３ＫＣ３的结合，抑制自噬的活化。当细胞受到饥饿 等刺激时，Ｊｕｎ被激活，磷酸化Ｂｃｌ－２导致其与Ｂｅｃｌｉｎ １解离，从而激活自噬。同样Ｂｅｃｌｉｎ １的ＢＨ３结构 域也可被死亡相关蛋白激酶磷酸化修饰从而降低其 与Ｂｃｌ—ＸＬ的亲和力（Ｚａｌｃｋｖａｒ等．２００９）。活化的 ＰＩ３ＫＣ３将ＰＩ磷酸化为ＰＩ３Ｐ，可以募集胞浆中含 ＦＹＶＥ或ＰＸ基序的蛋白质用于自噬体膜的形成。 另外，ＬＫＢ１－ＡＭＰＫ通路、ＭＡＰＫ—ＪＮＫ通路、 ＲＡＳ．ＰＫＡ信号通路和ｐ５３诱导糖酵解和凋亡调节 因子等在自噬的中也发挥着重要作用（Ｓａｎｌｉ 等．２０１４）。 二、自噬与ＰＦ的关系 （一）自噬在ＰＦ的成纤维细胞中并未被激活 ＩＰＦ的发病机理与自噬有关，ＩＰＦⅡ型肺泡上皮细 胞ＥＲ应激和缺氧均可导致ＰＦ的发生 Ｊ。缺氧诱 导因子一１ａ是缺氧环境下自噬作用的主要因子 （Ｚｈａｎｇ等．２００８），在ＰＦ中ＨＩＦ一１ａ水平升高，可促 进ＰＦ的发展，而ＥＲ应激可诱导自噬的发生，推测 自噬在ＩＰＦ过程中应该被诱导。Ｐａｔｅｌ等 研究证 明ＩＰＦ患者肺组织ＸＢＰ１和ｐ－ＡＭＰＫ表达水平升 高。ＸＢＰ１是ＥＲ应激反应的重要蛋白，ＡＭＰＫ是自 噬的触发器，在ＡＴＰ不足或合成降低时ＡＭＰＫ被磷 酸化激活。尽管如此，ＬＣ３ ＩＩ表达却显著降低，ｐ６２ 则明显升高，说明自噬并未被诱导。进一步研究发 现，ＴＧＦ一１３１可能通过激活ＰＩ３ＫＣ１／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号 进细胞外基质的形成。 （二）自噬不足促进ＩＰＦ上皮细胞的衰老和肌 成纤维细胞分化有缺陷的自噬促使成纤维细胞表 达过量的细胞外基质，提示自噬进一步参与了肌成 纤维细胞的分化 Ｊ。Ａｒａｙａ等 利用Ｔｏｒｉｎｌ作用 ＩＰＦ患者化生上皮细胞，通过激活自噬能显著降低 衣霉素诱导的结合蛋白和ｐ－ｅｌＦ２的表达水平，同时 抑制与衰老相关的Ｂ．半乳糖苷酶、磷酸化的组蛋白一 Ｈ２Ａ．Ｘ和ｐ２１的表达。利用ｓｉＲＮＡ抑制ＬＣ３Ｂ和 ＡＴＧ５基因表达则显著提高衣霉素诱导的细胞衰 老，说明诱导自噬能抑制内质网应激和内质网应激 诱导的细胞衰老。与Ｐａｔｅｌ研究观点不同的是， Ａｒａｙａ发现ＴＧＦ—ｐ可使肺成纤维细胞ＬＣ３ ＩＩ表达增 高，而ｐ６２表达降低，诱导自噬的发生。利用ｓｉＲＮＡ 抑制细胞自噬，发现Ｏｔ一平滑肌肌动蛋白和Ｉ型胶原 的表达增高，但并不影响ＳＡ—Ｂ—Ｇａｌ的表达，提示自 噬负性肌成纤维细胞分化，但并不明显参与成 纤维细胞衰老的调节。ｐ２１是细胞衰老进程的一个 重要的调节因子，进一步研究发现ｐ２１仅在ＩＰＦ上 皮细胞表达增多，ＳＡ—Ｂ—Ｇａｌ在ＩＰＦ化生的上皮细胞 表达增多，利用３－ＭＡ抑制自噬，ＳＡ—Ｂ－Ｇａｌ阳性细胞 数明显升高，表明自噬不足促进了ＩＰＦ上皮细胞的 衰老。由此可见，如果诱导足够的自噬可能会成为 预防上皮细胞衰老和肌成纤维细胞分化进而干预 ＩＰＦ发展的一种新的治疗手段。 （三）自噬与凋亡失调可导致ＰＦ 自噬和凋亡 通过复杂的机制在不同的生理和病理条件下细 胞的生长和死亡。成纤维细胞凋亡减少可能导致持 续的修复过程失调引发纤维化（Ｃｈａ等．２０１０）。 Ｂｅｃｌｉｎ．１是诱导自噬小体形成的ＰＩ３ＫＣ３关键成分， 当Ｂｅｃｌｉｎ一１与抗凋亡蛋白Ｂｃｌ一２结合时，ＰＩ３ＫＣ３为 失活状态，自噬无法活化。有研究报道Ｂｃｌ－２在从 ＩＰＦ患者肺组织分离培养的原代成纤维细胞中过表 达，但Ｂｅｃｌｉｎ．１表达下降，Ｃａｓｐａｓｅ ３表达并无变化， 而Ｂｃ１．２过表达被认为有利于抑制依赖Ｂｅｃｌｉｎ一１的 自噬和自噬性细胞死亡 。用顺铂处理后，Ｂｅｃｌｉｎ－１ 和Ｃａｓｐａｓｅ ３表达显著升高但不影响Ｂｃｌ－２／Ｂｅｅｌｉｎ－１ 的结合，且吞噬泡、自噬小体和自噬溶酶体明显增 多【８Ｊ。上述实验提示肺成纤维细胞自噬和凋亡系 统失调是导致ＩＰＦ发病机理之一，自噬和凋亡在ＰＦ 的发生、发展以及治疗过程中的作用，有待我们进一 步的探讨和验证。 （四）Ｉ１－１７抑制自噬促进ＰＦ ＩＬ一１７是由细胞 亚型－Ｔｈ１７产生的炎症因子，能够诱导促纤维化因 子ＴＧＦ一１３１产生 Ｊ，促使胶原的合成和分泌，促进上 皮细胞发生上皮间质转化反应。Ｍｉ等¨。。发现在博 来霉素（ＢＬＭ）诱导的ＰＦ组织中，ＩＬ．１７Ａ能够抑制 细胞自噬活性，阻断胶原降解。中和ＩＬ一１７Ａ，ＬＣ３ Ⅱ／ＬＣ３ Ｉ比值升高，细胞自噬活化，能够显著改善 小鼠ＰＦ并向有利于纤维化消退的方向进行。而利 用３－ＭＡ抑制自噬则能够逆转抗ＩＬ．１７Ａ中和性抗 体对ＰＦ的治疗作用。深入研究发现ＩＬ一１７Ａ能够通 过调节Ｂｅｃｌｉｎ－１、ＰＩＫ３和Ｂｃｌ一２的表达和活化水平直 接抑制自噬活性，并抑制自噬相关蛋白参与的胶原 降解途径。“ｕ等 ｕ认为ＩＬ一１７Ａ通过激活ＰＩＫ３Ｃ１ 抑制ＧＳＫ３Ｂ活性，进而促进ＧＳＫ３Ｂ与Ｂｃｌ－２的解 离，导致后者不能被泛素化降解，从而促使Ｂｃｌ－２与 Ｂｅｃｌｉｎ结合抑制自噬的发生，进一步加重ＰＦ。中和 ＩＬ一１７Ａ活性则降低Ｂｃｌ－２表达，促进其与ＧＳＫ３Ｂ的 相互作用，激活自噬。由此可见，ＩＬ．１７Ａ可能会成 为预防和治疗ＰＦ的新的靶点。 （五）其他 选择性自噬如内质网自噬和ａｇ— ｇｒｅｐｈａｇｙ也可能在ＩＰＦ中发挥作用。Ａｒａｙａ等研究 发现ＩＰＦ患者肺组织泛素化蛋白和ｐ６２明显升高， ＬＣ３ ｌＩ表达却显著降低。而ＩＰＦ患者Ⅱ型肺泡上皮 细胞显示出重度内质网应激（Ｋｏｒｆｅｉ等．２００８），这 些机能失调的上皮细胞促进了纤维化重建（Ｌａｗｓｏｎ 等．２０１１）。目前，对于内质网自噬的诱导机制及作 用机制的直接证明尚未完全清楚，还需进一步研究。 最近研究发现 黄连素之所以能改善ＢＬＭ诱 导的ＰＦ，是通过拮抗ＴＧＦ．１３１介导的Ｓｍａｄ和依赖 ＦＡＫ的ＰＩＫ３／Ａｋｔ－ｍＴＯＲ信号途径完成的。黄连 素能降低 一ＳＭＡ、纤维连接蛋白和胶原蛋白Ｉ 和Ⅲ的表达从而逆转ＢＬＭ诱导的ＰＦ，推测黄连 素可能参与了自噬的起始机制从而抑制自噬的 发生。 三、展望 自噬是存在于正常细胞生长分化和生理病理过 程中的生命现象。对细胞自噬的研究具有重要的理 论意义和极高的临床应用价值。尽管从分子水平对 其发生机制和的研究有了较多的认识，但其详 细的作用机制尤其是在内质网应激、氧化应激、营养 不足等内外因素作用下，探讨ＰＦ与细胞凋亡与自 噬的相互作用关系，细胞因子尤其是ＩＬ．１７在ＰＦ形 成过程中如何发挥其免疫作用和机制等方面尚需进 一步研究。相信对于自噬相关分子机制的深入 生理科学进展２０１５年第４６卷第４期 探讨有望为治疗ＰＦ提供新的靶点和方向，利用化 疗联合免疫疗法激活细胞自噬有可能为ＰＦ乃至其 他脏器纤维化的治疗提供新的途径和治疗方案。 参考文献 １ Ａｒａｙａ Ｊ，Ｋｏｊｉｍａ Ｊ，Ｔａｋａｓａｋａ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｓｕｆｉｆｃｉｅｎｔ ａｕｔｏｐｈ－ ａｇｙ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１３，３０４：５６～６９． ２ Ｇｈａｖａｍｉ Ｓ，Ｓｈｏｊａｅｉ Ｓ，Ｙｅｇａｎｅｈ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２０１４．１１２：２４～４９． ３ Ｎａｋａｔｏｇａｗａ Ｈ．Ｔｗｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ—ｌｉｋｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍｓ ｔｈａｔ ｍｅｄｉａｔｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ａｕｔｏｐｈａｇｙ．Ｅｓｓａｙｓ Ｂｉｏ— ｃｈｅｍ，２０１３。５５：３９～５０． ４ Ｔａｎｊｏｒｅ Ｈ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ ＴＳ，Ｌａｗｓｏｎ ＷＥ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｉｄｉｏ— ｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１２，３０２：Ｌ７２１一Ｌ７２９． ５ Ｐａｔｅｌ ＡＳ，Ｌｉｎ Ｌ，Ｇｅｙｅｒ Ａ，ｅｔ ８１．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１２，７：ｅ４１３９４． ６ Ｄｅｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｅ Ｄ，Ｖｏｎａ Ｒ，Ｇｉｏｒｄａｎｉ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ａｕｔｏ— ｐｈａｇｙ ｉｎ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｍａｙ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ａｕｔｏｉｍ— ｍｕｎｅ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ．Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ，２０１１，１７：３８７８～３８８７． ７ Ｐａｔｔｉｎｇｒｅ Ｓ，Ｔａｓｓａ Ａ，Ｑｕ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｂｃｌ－２ ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎｈｉｂｉｔ Ｂｅｃｌｉｎ １・ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｕｔｏｐｈａｇｙ． Ｃｅｌｌ，２００５，１２２： ９２７～９３９． ８ Ｒｉｃｃｉ Ａ，Ｃｈｅｒｕｂｉｎｉ Ｅ，Ｓｃｏｚｚｉ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓ— ｓｉｏｎ ｏｆ ａｕｔｏｐｈａｇｉｃ ｂｅｃｌｉｎ １ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｆｂｒｏｓｉｓ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１３．２２８：１５１６～ １５２４． ９ Ａ１－Ｍｕｈｓｅｎ Ｓ，Ｌｅｔｕｖｅ Ｓ，Ｖａｚｑｕｅｚ－Ｔｅｌｌｏ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｔｈ１７ ｃｙｔｏ— ｋｉｎｅｓ ｉｎｄｕｃｅ ｐｒｏ・－ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｅｏｓｉｎ－－ ｏｐｈｉｌｓ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ，２０１３，１３：１４—３４． １０ Ｍｉ Ｓ，Ｌｉ Ｚ，Ｙａｎｇ ＨＺ，ｅｔ ａ１．Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ＩＬ一１７Ａ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｈｅ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｖｉａ ＴＧＦ．ｂｅｔａ１一ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ．ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ｊ Ｉｍ． ｍｕｎｏｌ，２０１１，１８７：３００３—３０１４． １ｌ Ｌｉｕ Ｈ，Ｍｉ Ｓ，Ｌｉ Ｚ，ｃｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １７Ａ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｕｔｏｐｈ— ａｇｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＩＫ３ＣＡ ｔｏ ｉｎｔｅｒｒｕｐｔ ｔｈｅ ＧＳＫ３Ｂ— ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＢＣＬ２ ｉｎ ｌｕｎｇ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ．Ａｕ— ｔｏｐｈａｇｙ，２０１３，９：７３０—７４２． １２ Ｃｈｉｔｒａ Ｐ，Ｓａｉｐｒａｓａｄ Ｇ，Ｍａｎｉｋａｎｄａｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｓｍａｄ ａｎｄ ｎｏｎ－－Ｓｍａｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃａｓｃａｄｅｓ ａｎｄ ｅｎ・－ ｈａｎｃｅｓ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｇａｉｎｓｔ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ （Ｂｅｄ），２０１５，ＰＭＩＤ：２５８７７８６０．
