第14卷 第4期
1997年10月
沈 阳 药 科 大 学 学 报
JournalofShenyangPharmaceuticalUniversity
Vol114 No14Oct11997p1262
卡托普利合成方法的改进
刘仁涌 李慧琴 刘春庆1) 付 君2)
沈阳药科大学制药系 沈阳 110015
摘 要 甲基丙烯酸与溴化氢反应得到32溴222甲基丙酸,后者经用氯化亚砜氯化、与L2脯氨酸缩合得到缩合酸.缩合酸再经分拆、巯基化得到卡托普利.关键词 卡托普利;合成分类号 R91415
卡托普利(I,Captopril)是最早上市的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,临床上用于高血压、心衰及˚型糖尿病肾病的治疗.目前,国内卡托普利的生产路线主要是硫代乙酸法,即由甲基丙烯酸经与硫代乙酸缩合,生成的侧链酸经酰氯化、缩合、分拆、脱乙酰基等反应制得卡托普
利.此路线的缺点是环
境污染严重:反应中所用硫代乙酸是由乙酐与硫化氢作用而得,而硫化氢是对人体有害的气体,生产上外漏的硫化氢以及产生硫化氢的残液都对环境造成严重的污染;中间体硫代乙酸及侧链酸的毒性也较
附图 溴代甲基丙酸法的合成路线
大,且有一种令人讨厌、难以去除的气味.
为解决硫代乙酸法环境污染问题,我们参考国外文献〔1～3〕试验成功了溴代甲基丙酸路线,其合成方法如附图.
1 实验部分
熔点用显微熔点测定仪测定,温度计未校正.旋光用WZZ21型旋光仪测定.111 3-溴-2-甲基丙酸的制备
在一个250mL的三颈瓶内,加入甲基丙烯酸50mL(0159mol),氯仿50mL,冷却此溶液至-10℃,搅拌下通入溴化氢气体至理论量,0℃静置过夜.常压蒸除溶剂,减压蒸馏,收集8115～84℃66615Pa的馏份(文献〔1〕～104℃),收率9019～9311%(文献〔1〕9713%).bp7101112 3-溴-2-甲基丙酰氯的制备
收稿日期:1997201209 第一作者:44岁,男,副教授
1)本校制药系87级学生;2)本校制药系88级学生
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第4期刘仁涌等:卡托普利合成方法的改进263
在一个250mL的茄形瓶内,加入32溴222甲基丙酸4416g(0127mol),然后滴加氯化亚砜5315mL(0174mol).加毕,升温至70℃搅拌反应6h.用水泵排残气后,减压蒸馏,收集41～43℃119917Pa的馏份(文献〔1〕～41℃),收率15%～9013%(文献〔1〕9114%).bp840
113 1-(3-溴-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸二环己胺盐的制备
在一个250mL的三颈瓶内,加入8%NaOH60mL,L2脯氨酸1918g(0117mol),搅拌使其全溶后,冷却至-2℃,滴加32氯222甲基丙酰氯2818g(0116mol),以8%NaOH水溶液维持反应的pH为715～8.酰氯加完后,继续搅拌反应3h.冷却,用浓盐酸调pH1～2,乙酸乙酯提取,无水硫酸镁干燥.过滤,在搅拌下向提取液中滴加二环己胺31g(0117mol),滴毕,置冰
20
柜冷冻,抽滤,所得白色固体经干燥后,用异丙醇重结晶.收率4711%～4813%,〔〕～AD-4315
20
(C,210,乙醇)〔(C,210,乙醇)〕-4410°文献〔2〕〔〕.AD-44°
114 1-(3-溴-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的制备
将上得N2取代吡咯烷酸二环己胺盐1418g(01033mol)溶于10%KHSO490mL中,加入乙酸乙酯50mL,搅拌1h.乙酸乙酯提取,无水硫酸镁干燥.过滤,将溶剂蒸发至干,用乙酸乙
20
酯2正己烷重结晶,得白色固体.收率8515%～8816%(文献〔2〕95%),m.p.112～115℃,〔〕D-A
209411～9514°〔文献〔2〕～115℃,〔〕〕.D-10312°m.p.113A
115 卡托普利的制备
在一个100mL的三颈瓶内,加入上制游离酸610g(01023mol),215molNaOH912mL,三硫代碳酸钠30mL,加热至50℃搅拌反应3h.冷至室温,过滤,乙酸乙酯提取,无水硫酸镁干燥.过滤,蒸除溶剂.向得到的油状物中加入锌粉及2N硫酸,室温搅拌3h.过滤,乙酸乙酯提取,无水硫酸镁干燥.过滤,浓缩,得到的结晶再用乙酸乙酯重结晶,收率6519%,m.p.1042
2022
(C,210,乙醇)〔107℃,〔〕文献〔1〕～105℃,〔〕,文献〔2〕～AD-127°m.p.103AD-13013°m.p.105
20
106℃,〔〕〕.AD-12812°
2 结果与讨论
.实验所得产品的TLC值与对照品一致,且符合a.利用溴代甲基丙酸法合成了卡托普利
1995年版《中国药典》中卡托普利的熔点、比旋度等项指标.此合成方法与硫代乙酸法相比,具
有对环境污染小、没有苛刻条件要求等优点,适合于工业化生产.
.在合成过程中我们对分拆方法进行了改进.文献〔2〕方法是将缩合产物b.分拆方法的改进的提取物蒸干溶剂,然后加入乙腈、二环己胺进行分拆.经过试验研究,将缩合产物的提取物直接与二环己胺成盐进行分拆,革除了价贵的乙腈,缩短了工序.所得产品的质量与以乙腈为溶剂的分拆方法所得产品一致.
.最后一步巯基化有多种方法可供选择,先后试用了硫代硫酸钠法、c.巯基化方法的选择
硫脲法、.前三种方法结果不甚理想,最后选定N2烷基取代的黄原酸盐及三硫代碳酸钠等方法三硫代碳酸钠法为巯基化试剂,并对反应配比、最佳反应条件进行了反复考察试验,取得了较为满意的结果.参考文献
1 FischerJ,RozsaL,BakonyiA,etal.Aprocessforthepreparationof12〔322pyrroli2mercapto22s2methylpropionyl〕
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2沈 阳 药 科 大 学 学 报第14卷
dine22s2carboxylicacid.GBpatent,2066252A.1981207208
2 NamDH,LeeCS,RyuDDY.AnimprovedsynthesisofCaptopril.JAmChemSoc,1984,73(12):1843
制
3 大桥武夫,岛崎正美,野村宪二,他.光学活性¡}¸化合物の衣造法.日本公开特许公报,昭5821247.1983207225
AnImprovedSyntheticMethodofCaptopril
LiuRenyong,LiHuiqin,LiuChunqing,FuJun
Abstract AnimprovedsyntheticmethodforCaptopril()whenusingmethacrylicacidasthestartingmaterialisdescribedinthispaper.Treatmentofmethacrylicacid(˚)withhy2drogenbromidegave32bromo222methylpropanoicacid(¸)whichunderwentchlorination
thionyl
chloride,condensationwithL2prolinegaveN2(R.S232bromo222methylpropanoyl)2L2proline(˝).˝wasresolutedintoopticallypurestereo2isomer,whichwastreatedwithsodiumtrithiocarbonatetogiveCaptopril().with
Keywords captorpil;synthesis
待发表文章摘要预报
瓜蒌皮抗缺氧作用的研究
邵春丽 王世久 王 进 李居平
实验结果显示,瓜萎皮提取液(EPT)腹腔注射40gkg能明显延长常压缺氧、组织缺氧、特异性心肌缺氧小鼠的存活时间,延长率分别为145%,2719%,11017%,使减压缺氧小鼠的存活率达85%.表明瓜萎皮确能增强整体动物的抗缺氧能力.
微管蛋白活性抑制剂研究进展
杨 君 邵 刚 姚新生
由微管蛋白聚集而成的微管是组成纺锤体的主要成分.微管蛋白聚集或微管解聚的抑制将导致细胞有丝中止.很多天然产物通过结合在微管蛋白的CLC部位或VLB部位而抑制其聚集;少数化合物通过抑制微管的解聚而使细胞有丝中止.本文对近年来微管活性抑制剂的研究进展进行了总结,着重讨论了化合物结构和活性的关系以及新的抑制微管活性化合物.大多数微管活性抑制剂都是抗肿瘤活性化合物.以微管蛋白为靶点筛选抗肿瘤药物是有效的途径之一.
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