一种医药级氨基葡萄糖的制备方法及其过程质量分析控制系统[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 111304374 A(43)申请公布日 2020.06.19

(21)申请号 202010305096.8(22)申请日 2020.04.17

(66)本国优先权数据

202010128139.X 2020.02.28 CN

(71)申请人 清华大学无锡应用技术研究院

地址 214100 江苏省无锡市滨湖区建筑西

路777号A3幢13楼

申请人 江南大学

(72)发明人 史劲松　许正宏　邵煌先　钱建瑛　

龚劲松　李建州　(74)专利代理机构 无锡承果知识产权代理有限

公司 32373

代理人 张亮(51)Int.Cl.

C13K 1/00(2006.01)

(54)发明名称

一种医药级氨基葡萄糖的制备方法及其过程质量分析控制系统(57)摘要

本发明提供一种医药级氨基葡萄糖的的制备方法及其过程质量分析控制系统，其基于QbD理念，在氨基葡萄糖生产全程开展上游综合除杂、过程优化减副、下游强化分离的杂质控制系统，大幅度提升工艺操控弹性，增强产品质量的过程可控性。本发明通过提供医药级氨基葡萄糖的制备方法并在生产流程中的关键点设置了PAT检测系统，根据在线检测结果，对生产工艺如甲壳素的水解时间、水解温度、酸的浓度、酸用量以及后续的精制脱色时间、结晶浓度等参数进行全程控制，从原料处理、过程减副、终端强化杂质的脱除等多个环节入手，形成综合的、系统的质控体系，实现过程的实时和优化控制，持续改进、全面提升氨基葡萄糖生产的技术水平。

C13K 1/10(2006.01)C08B 37/08(2006.01)

权利要求书2页 说明书10页 附图1页

CN 111304374 ACN 111304374 A

权　利　要　求　书

1/2页

1.一种医药级氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1碱处理:向原料虾蟹壳中加入碱溶液，按原料虾蟹壳质量与碱溶液体积之比为1:1-1:2kg/L加入质量浓度为5％的NaOH溶液，加热至60-90℃处理2-3h，过滤，滤渣水洗至中性；S2酸处理：将质量浓度为36％的浓盐酸稀释至质量浓度为4.0％-8.0％的稀盐酸；向经S1得到的滤渣中加入稀释后的稀盐酸溶液，室温浸泡8-12h，至无气泡产生，过滤，滤渣水洗至中性，自然晾干或烘干，即获得甲壳素；

S3酸水解：配制8-12mol/L的盐酸溶液备用，按甲壳素质量与盐酸溶液体积之比为1:1-1:2kg/L加入配好的盐酸溶液，水解1.5-3.5h；S4结晶纯化：将S3的水解液进行冷却，冷却至室温后保持静置6-8h，过滤弃去滤液获得粗结晶；加入去离子水，用量按甲壳素投料质量与水体积之比为1:2-1:3kg/L，加热至80-90℃使粗结晶溶解；溶解液通过活性炭脱色和过滤，活性炭用量按甲壳素投料质量与活性炭质量比为8:1-10:1，保持溶液温度70-90℃脱色4-10min，趁热过滤，滤液减压蒸发得到第二次结晶产物；用体积分数95％的乙醇清洗结晶，95％乙醇的用量按甲壳素投料质量与乙醇体积之比为1:1-1:2kg/L，70-80℃烘干并称重；再次加入去离子水并加热溶解，去离子水用量为前一步称重质量与水体积比1:1-1:1.5kg/L，加热温度为60-80℃，保持温度使结晶充分溶解，再趁热加入无水乙醇重结晶，无水乙醇用量按体积为前一步水用量的4-6倍；冷却至室温后静置4-8h，过滤得到纯化后的盐酸氨基葡萄糖；

S5烘干4～6h，得到终产物氨基葡萄糖。

2.根据权利要求1所述的医药级氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，所述S2中烘干温度为60-80℃。

3.根据权利要求1所述的医药级氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，所述S3中酸水解温度为80-90℃。

4.一种应用于如权利要求1所述的医药级氨基葡萄糖的制备过程质量分析控制系统，其特征在于，包括以下环节：

(1)甲壳素中有机杂质的在线分析环节，以蛋白质、脂肪类物质为分析对象，对干燥的甲壳素物料/干基物料和湿的甲壳素物料/湿基物料分别通过近红外设备进行监测；

(2)甲壳素中金属元素含量分析环节，将激光脉冲嵌入安装在干燥设备或粉碎设备的物料输送管道中，进行在线分析；

(3)甲壳素制备环节，分析S1和S2中浸泡液、清洗液中的Na+、Ca2+浓度，实施许可放行；稀盐酸浸泡溶液中的钙离子浓度反应无机钙脱除的程度，清洗液中的钠离子含量反应清洗情况；S1中对有机质成分进行在线分析，重点分析蛋白质成分，超量进行截留，蛋白质条带反应虾蟹壳中有机物的残留情况，其监控的阈值依据具体的工艺进行设定；

(4)酸水解环节，使用在线液相色谱分析酸水解液中的特征杂质成分，依据预设参数设置反应时间；样品经取样机构从反应体系中间取出，经过预处理，进入在线液相色谱进行分析；

(5)重结晶脱色环节，对滤液进行在线分析，根据工艺预设的脱色效果确定活性炭脱色时间，根据所述S4的工艺设定预警阈值；

(6)产品干燥环节，从干燥设备出气口取样，采用在线气相色谱分析气体中的乙酸、水分以及氯化氢含量，乙酸为水解环节产生的杂质，在结晶阶段带入到这个工序，超量需进行

2

CN 111304374 A

权　利　要　求　书

2/2页

预警；

(7)氨基葡萄糖含量检测环节，采用近红外仪器进行直接检测。

5.根据权利要求4所述的应用于医药级氨基葡萄糖的制备过程分析质量控制系统，其特征在于，所述S1碱处理，其中碱溶液的反应时间以在线检测近红外谱图中蛋白条带的存在与否及峰形强弱进行调整，滤渣的水洗次数以在线检测Na+浓度为准。

6.根据权利要求4所述的应用于医药级氨基葡萄糖的制备过程分析质量控制系统，其特征在于，所述S5的烘干的时间和温度，以在线检测出气口气体乙酸、水分以及氯化氢含量为准。

7.根据权利要求4所述的应用于医药级氨基葡萄糖的制备过程分析质量控制系统，其特征在于，实施许可放行时，所述Na+浓度≥1.5mg/mL，Ca2+浓度≤2.0mg/ml。

8.根据权利要求4所述的应用于医药级氨基葡萄糖的制备过程分析质量控制系统，其特征在于，所述(1)中采用光纤NIR设备，其中，干基物料检测点可嵌入式地安装在输送管道内壁；湿基物料检测点设置在酸碱浸泡罐外侧，检测光源通过视镜导入。

9.根据权利要求4所述的应用于医药级氨基葡萄糖的制备过程分析质量控制系统，其特征在于，所述(2)中金属元素包含铅、铬、汞、铜、铁、钙离子。

10.根据权利要求4所述的应用于医药级氨基葡萄糖的制备过程分析质量控制系统，其特征在于，所述(4)中特征杂质成分包含乙酰氨基葡萄糖、果糖嗪类、5-羟甲基糠醛、壳寡糖。

3

CN 111304374 A

说　明　书

1/10页

一种医药级氨基葡萄糖的制备方法及其过程质量分析控制

系统

技术领域

[0001]本发明涉及化工生产在线质量控制技术领域，具体涉及一种医药级氨基葡萄糖的制备方法及其过程分析质量控制系统。

背景技术

[0002]氨基葡萄糖简称氨基葡萄糖，天然以N-乙酰基衍生物(如甲壳素)或以N-硫酸酯、N-乙酰-3-O-乳酸醚(胞壁酸)存在于微生物细胞壁、甲壳类动物外壳或动物胞质多糖中。氨基葡萄糖参与人体糖胺聚糖的代谢，是形成人体软骨细胞的重要营养素，临床上是用于治疗和预防各种骨性关节炎、缓解和消除关节疼痛，肿胀症状、改善关节活动功能的医药原料。全球病患近2.6亿，我国病患总数在1亿以上，70岁以上人群发病率高达85％以上，氨基葡萄糖类药物在关节改善类药物、健康产品中应用具有十分广阔的市场。近年来，我国加大氨基葡萄糖类医药产品的发展力度，2015年以来，CFDA加速了氨基葡萄糖类制剂的审批，短短5年就有20多个制剂品种获得生产许可，此举极大地刺激了国内氨基葡萄糖类医药原料的需求，但国内仅有不到10家企业获得CDE授权。尽管我国是工业原料级氨基葡萄糖的生产大国，但在医药级产品生产方面还缺乏全面的质控手段。[0003]氨基葡萄糖天然存在于甲壳类动物外壳，我国批准的医药级氨基葡萄糖都是以虾蟹甲壳质为原料进行生产的。通常，制备工艺流程包括三个工序环节：[0004]一是甲壳质的原料处理，主要是脱除蛋白质、脂肪等有机杂质，基本方法有生物酶法、酸碱法、物理分离法等。要提高脱除效果，必须综合使用多种方法或进行多次处理；甲壳素具有极强吸附、络合特性，原料中含有较多的钙质及金属离子，通过酸处理可以去除钙质，但很多重金属离子并不能够有效脱除。对医药级产品而言，应该尽可能减少原料中杂质的带入，尤其是生物性杂质，在后续酸解过程中，容易分解为很多复杂的小分子物质，加大质控难度。

[0005]二是甲壳素酸解环节，通常是采用浓盐酸直接水解甲壳素得到氨基葡萄糖。但在水解过程中，原料中杂质也会分解，甲壳素可能水解不彻底，产生寡糖、乙酰化氨基葡萄糖；氨基葡萄糖也可能进一步分解，产生复杂的化合物。因此，这个过程直接影响到产品的收率、杂质生产的多少和分子形态。这是质控的关键步骤，但工艺过程复杂，受原料、水解具体工艺的过程影响，很难通过工艺优化形成确定的工艺。[0006]三是氨基葡萄糖的精制，通过分离提取、浓缩，结晶等步骤，获得结晶型氨基葡萄糖。要获得高纯度的氨基葡萄糖，且要保证良好的回收率、批次稳定性，就需要严格控制分离纯化步骤和结晶条件。目前工业生产上通过多重结晶获得高含量的产品，但仍然做好产品的质量一致性。

[0007]医药级产品区别于化工和食品级的突出表现在纯度、杂质和稳定性要求，不仅要求主成份氨基葡萄糖含量大于98.0％(EP 9.0标准)，而且要求其中存在的主要杂质成分明确(归属于甲壳素的不完全水解产物、氨基葡萄糖的分解产物)、且最大限量不超过0.05％、

4

CN 111304374 A

说　明　书

2/10页

总量不超过0.2％，重金属离子含量均低于10PPM。现有的氨基葡萄糖生产过程中，存在反应时间长、浓酸用量大、反应温度高、能耗大、产品杂质多的技术问题。发明内容

[0008]针对现有技术中的不足，本发明提出了一种医药级氨基葡萄糖的制备方法及其过程分析质量控制系统。以明确了进行质量控制的关键工艺点，提高质量控制水平，更好地实现医药级氨基葡萄糖的生产。

[0009]本发明提供的一个技术方案是一种医药级氨基葡萄糖的制备方法，包括以下步骤：

[0010]S1碱处理:按原料虾蟹壳质量与碱溶液体积之比为1:1-1:2kg/L加入质量分数为5％的NaOH溶液，加热至60-90℃处理2-3h，过滤，滤渣水洗至中性；[0011]S2酸处理：将质量浓度为36％的浓盐酸稀释至质量浓度为4.0％-8.0％的稀盐酸；向经S1得到的滤渣中加入稀释后的稀盐酸溶液，室温浸泡8-12h，至无气泡产生，过滤，滤渣水洗至中性，自然晾干或烘干，即获得甲壳素；[0012]S3酸水解：配制8-12mol/L的盐酸溶液备用，按甲壳素质量与盐酸溶液体积之比为1:1-1:2kg/L加入配好的盐酸溶液，水解1.5-3.5h；[0013]S4结晶纯化：将S3的水解液进行冷却，冷却至室温后保持静止6-8h，过滤弃去滤液获得粗结晶；加入去离子水，用量按甲壳素投料质量与水体积比为1:2-1:3kg/L，加热至80-90℃使粗结晶溶解；溶解液通过活性炭脱色和过滤，活性炭用量按甲壳素投料质量与活性炭质量比为8:1-10:1，保持溶液温度70-90℃脱色4-10min，趁热过滤，滤液减压蒸发得到第二次结晶产物；用体积分数95％的乙醇清洗结晶，95％乙醇的用量按甲壳素投料质量与乙醇体积比为1:1-1:2kg/L，70-80℃烘干并称重；再次加入去离子水并加热溶解，去离子水用量为前一步称重质量与水体积比1:1-1:1.5kg/L，加热温度为60-80℃，保持温度使结晶充分溶解，再趁热加入无水乙醇重结晶，无水乙醇用量按体积为前一步水用量的4-6倍；冷却至室温后静置4-8h，过滤得到纯化后的盐酸氨基葡萄糖；[0014]S5烘干4-6h，得终产物氨基葡萄糖。[0015]进一步地，所述S2中烘干温度为60-80℃。[0016]进一步地，所述S3中酸水解温度为80-90℃。

[0017]本发明提供的又一技术方案是一种应用于上述医药级氨基葡萄糖的制备过程质量分析控制系统，包括以下环节：[0018](1)甲壳素中有机杂质的在线分析环节，以蛋白质、脂肪类物质为分析对象，对干燥的甲壳素物料/干基物料和湿的甲壳素物料/湿基物料分别通过近红外设备进行监测；[0019](2)甲壳素中金属元素含量分析环节，将激光脉冲(LIBS)嵌入安装在干燥设备或粉碎设备的物料输送管道中，进行在线分析；[0020](3)甲壳素制备环节，分析S1和S2中浸泡液、清洗液中的Na+、Ca2+浓度，实施许可放行；稀盐酸浸泡溶液中的钙离子浓度反应无机钙脱除的程度，清洗液中的钠离子含量反应清洗情况；S1中对有机质成分进行在线分析，重点分析蛋白质成分，超量进行截留，蛋白质条带反应虾蟹壳中有机物的残留情况，其监控的阈值依据具体的工艺进行设定；[0021](4)酸水解环节，使用在线液相色谱分析酸水解液中的特征杂质成分，依据预设参

5

CN 111304374 A

说　明　书

3/10页

数设置反应时间；样品经取样机构从反应体系中间取出，经过预处理，进入在线液相色谱进行分析；[0022](5)重结晶脱色环节，对滤液进行在线分析，根据工艺预设的脱色效果确定活性炭脱色时间，根据所述S4的工艺设定预警阈值；[0023](6)产品干燥环节，从干燥设备出气口取样，采用在线气相色谱分析气体中的乙酸、水分以及氯化氢含量，乙酸为水解环节产生的杂质，在结晶阶段带入到这个工序，超量需进行预警；[0024](7)氨基葡萄糖含量检测环节，采用近红外仪器进行直接检测。[0025]进一步地，所述S1碱处理，碱溶液的反应时间以在线检测近红外谱图中蛋白条带的存在与否及峰形强弱进行调整，滤渣的水洗次数以在线检测Na+浓度为准；[0026]进一步地，所述S5的烘干的时间和温度，以在线检测出气口气体乙酸、水分含量为准。

[0027]进一步地，实施许可放行时，所述Na+浓度≥1.5mg/mL，Ca2+浓度≤2.0mg/ml。[0028]进一步地，所述(1)中采用光纤NIR设备，其中，干基物料检测点可嵌入式地安装在输送管道内壁；湿基物料检测点设置在酸碱浸泡罐外侧，检测光源通过视镜导入。[0029]进一步地，所述(2)中金属元素包含铅、铬、汞、铜、铁、钙离子。[0030]进一步地，所述(4)中特征杂质成分包含乙酰氨基葡萄糖、果糖嗪类、5-羟甲基糠醛、壳寡糖。

[0031]与现有技术相比，本发明的有益效果：[0032]1、根据医药原料级别氨基葡萄糖的指标要求，深入分析了从原料到产品的过程因素，使用了过程分析质量控制的可行方案。[0033]2、在氨基葡萄糖生产全程进行质量一致性控制，通过对工艺过程的深入研究，明确并优化了进行质量控制的关键工艺点参数。[0034]3、通过结合过程分析(PAT)手段，可以提高质量控制水平，更好地实现医药级氨基葡萄糖的生产。

附图说明

[0035]图1为以虾蟹甲壳质为原料生产盐酸氨基葡萄糖的工艺流程图。

具体实施方式

[0036]下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

[0037]甲壳素中有机杂质的在线分析，分析对象主要为蛋白质、脂肪类物质，需要进行限量，尽可能减少进入后续环节。采用近红外进行检测，选择小型的光纤NIR设备，对干基物料和湿基物料分别进行监测；湿基主要监控有机物化合物的脱除进程，干基检测主要用于预警。湿基检测点设置在酸碱浸泡罐外侧，检测光源通过视镜导入；干燥的甲壳素物料检测安装在输送管道上内壁，采用嵌入式安装，其安装的位置应避免对物料输送的较大影响，使用

6

CN 111304374 A

说　明　书

4/10页

漫反射光纤探头进行表面检测。

[0038]甲壳素洗涤过程的钠离子检测与评估：检测清洗水中钠离子含量，作为洗涤是否充分的考察依据，并将钠离子浓度同pH值进行关联分析，获得该数据与钙离子、重金属离子的相关性，用于对洗涤过程的综合评估。采用钠离子电极在线进行检测，获得精确到微克级的钠离子浓度，设置多组采用口，包括清洗水储罐、输送管道。此外，钠离子电极检测还用于配料用水质量的检测、氨基葡萄糖结晶液中钠离子浓度的检测。[0039]甲壳素中金属含量在线分析，分析对象主要为铅、铬、汞、铜、铁、钙等离子，其中钙离子含量在原料中含量较多，其含量与无机物脱除指标相关，而铅、铬、汞等离子是限量指标，应尽可能减少，铁离子容易催化氨基葡萄糖氧化，也是危害性成分。采用激光脉冲(LIBS)进行在线分析，LIBS技术可以直接对固体样品进行快速分析，对物料形态要求低，无需进行预处理，但需要预先进行金属离子含量的标定后。本发明采用LIBS技术对甲壳素中的微量金属元素进行定量分析，可以嵌入安装在干燥设备或粉碎设备的物料输送管道中。[0040]酸解过程的特征杂质的在线检测：以具有代表性的成分作为检测对象，包括目标产品(氨基葡萄糖)、甲壳素的不完全水解产物(壳寡糖、乙酰氨基葡萄糖)、氨基葡萄糖的分解产物、氧化产物(果糖嗪类、5-羟甲基糠醛)。在酸解阶段，对上述成分含量的动态进行综合分析，确定水解反应的进程，并对水解条件进行动态优化(如调整酸浓度、反应温度、水解时间等)。采用在线液相色谱进行上述成分的同步检测，样品经取样机构从反应体系中间断性取出，经过预处理机构，进入在线色谱进行分析，色谱柱采用C18，能够对上述成分进行一次性分析，采用紫外、示差或蒸发光检测器。

[0041]氨基葡萄糖糖晶体干燥环节的挥发性气体检测：氨基葡萄糖产品干燥过程，除了水分不断挥发外，还溢出少量的杂质性气体，包括溶解在料液中的乙酸、盐酸，其中乙酸也可能来自乙酰氨基葡萄糖的分解，因而可以对乙酸等气体成分进行在线检测。采用在线气相色谱，从真空干燥设备的出气口，进行脉冲取样在线分析。检测器采用氢火焰离子化检测器(FID)。通过气体成分的分析，可了解干燥进程，也可以提供对样品中杂质含量的判断。[0042]氨基葡萄糖晶体检测：利用近红外仪器进行直接检测，用于判断干燥产物是否满足主成分含量、水分含量等指标规定，作为是否终止干燥、进入后续包装环节的控制依据。采用傅立叶变换近红外光谱进行测量，可以获得样品中水分、氨基葡萄糖含量等多个参数，干燥箱体中可以设置3个以上的测量口。

[0043]以下结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于本发明。[0044]实施例1

[0045]本实施例按照本发明提供的医药级氨基葡萄糖的制备方法制备氨基葡萄糖，参见图1，对各步骤中对氨基葡萄糖产物中杂质含量的影响因素进行对比分析试验。在步骤S1碱溶液反应时间、浓度和用量与终产品杂质含量的关系见下表1。

[0046]表1不同碱处理反应条件对应成品盐酸氨基葡萄糖杂质含量

7

CN 111304374 A

说　明　书

5/10页

[0047]

[0048]

由表1可知，不同碱液用量、浓度和反应时间均会影响终产品的质量，具体的来说

涉及到有关物质中乙酰氨基葡萄糖的含量，以及其它杂质的含量。因此基于QbD理念，在此步骤通过上游综合除杂、根据PAT检测结果提升工艺操控弹性，可以提高终产品质量。[0050]在步骤S2中酸处理的反应时间和终产品杂质含量的关系见下表2。[0051]表2不同酸处理时间对应成品盐酸氨基葡萄糖杂质含量

[0049]

[0052]

[0053]

由表2可知，此步骤酸处理的时间会影响终产品的纯度，具体的来说涉及到有关物

质中乙酰氨基葡萄糖的含量，以及其它杂质的含量。因此基于QbD理念，在此步骤通过过程

8

CN 111304374 A

说　明　书

6/10页

优化减副可以提升工艺操控弹性，增强产品质量的过程可控性。[0054]步骤S3酸水解的时间与产品中杂质乙酰氨基葡萄糖、果糖嗪类、5-羟甲基糠醛、壳寡糖关系见下表3。

[0055]表3不同酸水解时间对应成品盐酸氨基葡萄糖杂质含量

[0056]

[0057]

由表3可知，此步骤所得盐酸氨基葡萄糖的纯度高低直接关系到终产品的质量高

低。因此基于QbD理念，在此步骤通过下游强化分离的杂质控制策略，大幅度提升工艺操控弹性，增强产品质量的过程可控性。

[0059]步骤S4中活性炭用量和脱色时间与和终产品杂质含量的关系见下表4。[0060]表4活性炭用量和脱色时间对应成品盐酸氨基葡萄糖杂质含量

[0058]

[0061]

[0062]

由表4可知，此步骤活性炭的用量和处理时间会影响终产品的纯度，具体的来说涉

及到有关物质中乙酰氨基葡萄糖的含量，以及其它杂质的含量。因此基于QbD理念，在此步骤通过过程优化减副可以提升工艺操控弹性，增强产品质量的过程可控性。[0063]步骤S5中烘干时间与和终产品杂质含量的关系见下表5。[00]表5烘干时间对应成品盐酸氨基葡萄糖杂质含量

9

CN 111304374 A

说　明　书

7/10页

[0065]

[0066]

由表5可知，此步骤酸处理的时间会影响终产品的纯度，具体的来说涉及到有关物

质中乙酰氨基葡萄糖的含量，以及其它杂质的含量。因此基于QbD理念，在此步骤通过过程优化减副可以提升工艺操控弹性，增强产品质量的过程可控性。[0068]实施例2

[0069]基于上述影响因素的分析结果，本实施例提供一种应用于上述医药级氨基葡萄糖的制备过程分析质量的控制系统(PAT系统)。[0070](1)预处理单元的PAT系统[0071]在原料预处理环节，需要对虾蟹壳进行有机杂质和无机杂质的脱除，有机杂质主要包括蛋白质和脂肪，通常首先进行机械挤压、酸浸、碱浸，初步处理脱除大部分有机质。进行医药级产品生产，首先需要获得高纯度甲壳素，还需要进一步脱杂，包括无极盐、重金属也需要尽可能脱除。受原料来源影响，药提高后续的酸处理效果，可以根据在线分析的监控，动态进行浸泡时间、浸泡酸浓度的调整。

[0072]可以采用Avaspec-fast系列光纤光谱仪进行甲壳素有机物的在线检测；NIR设备可以对干基物料和湿基物料分别进行监测,湿基主要分析其有机化合物的脱除进程，干基检测主要用于预警，或与MES系统联用，执行物料的剔除操作。湿基检测点位置可以设置在酸碱浸泡罐外侧，光源可通过视镜导入；干燥的甲壳素物料检测可以安装在输送管道上内壁，嵌入式安装，但安装的位置应该避免对物料输送的较大影响。

[0073]采用激光诱导击穿光谱系统LIBS(MX2500+)进行甲壳素中重金属离子检测，其波长范围180-1100nm，分辨率0.1nm，配备CCD阵列探测器。采用特勒-托利多2300Na钠分析仪或者HD-2123Z型钠离子多通道监测仪。[0074](2)基于在线色谱的酸解工序的PAT系统[0075]利用浓盐酸可以将甲壳素水解成氨基葡萄糖。水解是一个逐步降解的过程，首先是甲壳素被水解成为小分子的寡糖，再进一步水解成为N-乙酰氨基葡萄糖(乙酰氨糖)，乙酰氨糖可进一步脱乙酰成为氨基葡萄糖(氨糖)，这是目的产物。氨糖如果受热水解长，尤其是在氧化剂存在下，其糖链可进一步发生断裂氧化，产生5-羟甲基糠醛，或果糖嗪、脱氧果糖嗪等，这些物质都是氨糖中的特异性杂质，需要在最终产品中控制其含量。因此，要减少这些副产物的生成，就需要在反应过程中进行分析。[0076]上述物质可以利用液相色谱(C18柱、乙腈-水作为流动性)进行分析，相关杂质可以同步显示。商业化在线进样系统包含了前处理系统，可以对样品进行澄清处理，并将特定

10

[0067]

CN 111304374 A

说　明　书

8/10页

体积的溶液注入到进样环中，随后自动进样到HPLC中。由于不同物质在色谱柱的检出精度有差异，为提高分析精度，可以采用多柱检测系统，并调整不同色谱柱的流动相体系。检测结果通过软件系统进行汇总,纳入工厂的自动控制系统和综合信息管理。[0077]PAT在线数据可以与MES系统进行整合，在允许的操控数据空间范围对工艺参数进行动态，对酸水解时间(1.0-3.5h)、水解温度(80-100℃)、酸浓度(25％-30％)进行优化，获得良好的水解效果。

[0078]良好的水解操作过程，其水解液中物质的组成应符合如下比例：氨基葡萄糖>65％、杂糖(含壳寡糖、乙酰氨糖)<8％，降解产物<2.5％。[0079](3)结晶操作的PAT系统

[0080]涉及结晶溶液中成分的检测、结晶干燥气体检测以及氨基结晶产品的检测。[0081]结晶溶液成分与水解液成分基本相似，因此可以共用同一套分析装置。在线检测结果应重点监测杂质含量，含量超限应加强前序的分离工艺，杂质含量突破预警数值，应重新进行脱色、膜分离。良好的结晶操作，其结晶液中物质的组成应满足：杂糖(含壳寡糖、乙酰氨糖)<3％，降解产物<1.0％。[0082]晶体干燥环节，对挥发性气体取样，检测干燥产生的气体中水分、乙酸含量。采用在线气相色谱，从真空干燥设备的出气口取样，采用氢火焰离子化检测器(FID)，检测限量低于2ppm。样品流速，20-200ml/min。采用商业的在线分析气相色谱。参考配置如下：温控区域8路，温控范围4℃～450℃，16阶程序升温；进路数6，可采用填充柱进样或毛细管进样。[0083]通过挥发性气体中的水分含量可以了解干燥的进程。因设备性能差异，水分含量的推荐值，可以跟踪生产中离线检测结果，进行多批次统计获得。乙酸可能来自乙酰氨糖的干燥过程降解，其数值本身与产品中乙酰氨糖含量相关，同时也与产品干燥受热程度相关。[0084]氨基葡萄糖产品，同时可以借助近红外仪器进行直接检测，如在线过程监控傅立叶变换近红外光谱仪(MATRIX－F)不仅可以监测物料成分，还可以对物性数据同步监测。[0085]基于实施例1的实验数据，对PAT系统的过程参数进行优化，不仅能够对特定操控环节的工艺运行情况进行实时的了解，而且通过追踪多批次的运行数据，可以获得良好操作的数据空间，并对工艺进行预警。下表是过程数据的关联结果。[0086]表6甲壳素原料杂质含量与产品质量相关性

[0087]

[0088]

11

CN 111304374 A[00][0090]

说　明　书

9/10页

表7甲壳素中元素杂质在线分析结果

批次As(ppm)Cd(ppm)Hg(ppm)1未检出未检出未检出21.00.106未检出3未检出0.448未检出4未检出未检出0.55未检出未检出未检出61.2未检出未检出7未检出0.035未检出81.2未检出未检出9未检出未检出未检出10未检出0.028未检出表8基于在线分析的工艺参数风险评估及优化

Ni(ppm)0.3750.6381.7120.4220.1870.8270.5450.1881.5060.406

Pb(ppm)未检出3.6378.260未检出未检出未检出未检出4.3未检出未检出

V(ppm)0.4431.2814.10.1580.1330.0900.1470.060未检出0.488

[0091]

[0092]

12

CN 111304374 A

说　明　书

10/10页

[0093]

[0094]

以上仅以较佳实施例对本发明的技术方案进行介绍，但是对于本领域的一般技术

人员，依据本发明实施例的思想，应能在具体实施方式上及应用范围上进行改变，故而，综上所述，本说明书内容不应该理解为本发明的，凡在本发明的精神和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的权利要求范围之内。

13

CN 111304374 A

说　明　书　附　图

1/1页

图1

14