临床研究⽅案撰写指引_科学研究
北京⼤学临床研究⽅案撰写指南研究⽅案撰写指南使⽤说明：
1.《北京⼤学临床研究⽅案撰写指南》是为申请北京⼤学⽣物医学伦理委员会伦理审查的研究者撰写研究⽅案时提供的参考；
2.此指南是针对临床研究的，对于北京⼤学⽣物医学、公共卫⽣、流⾏病、⼝腔、社会⾏为学等领域的研究，使⽤时请参考⽅案设计的主要⽅⾯。3.不⿎励照搬本指南语⾔，⽽⿎励研究者根据⾃⼰研究的特点撰写研究⽅案；
4.以下⽤斜体字标注的是为⽅便研究者理解本指南内容⽽提供的事例。
每个设计良好的临床试验都应该有⼀份详尽的、设计科学的试验⽅案，即⼀份准确描述如何进⾏研究以及如何收集分析临床数据的综合计划。为帮助北京⼤学临床研究项⽬申办者制定临床试验设计⽅案及向北京⼤学⽣物医学伦理委员会申报研究项⽬伦理审查，北京⼤学⽣物医学伦理委员会委托北京⼤学临床研究所姚晨教授、阎⼩妍博⼠和李会娟博⼠制定该指南。
本⽂件将根据临床研究的两⼤类别，分别是观察性研究（⽤于探索，提出问题，建⽴假设）和证实性研究（⽤于验证假设，下结论）来进⾏⽅案撰写格式的阐述。在医学研究中，观察性研究主要⽤于评估潜在有害暴露对健康的影响及环境暴露对公共卫⽣的影响，描述疾病或治疗模式的流⾏病学，研究罕见转归（如某新药不良事件的上市后监测）或确定病因，以及为随后的随机对照试验提供研究假设等。⽽证实性研究是指研究者据研究⽬的从研究总体中随机抽取部分观察
单位，按要求随机分配受试对象，合理安排处理因素，以对⽐和分析处理因素施加于受试对象后所产⽣反应或效应间差别的⼀系列研究⽅法，⼀般会有⼲预存在。对于观察性研究和证实性研究相互关系，详见下图：
具体格式见下:1 ⼀般格式要求
做到封⾯、⽬录、页眉、页脚完全。页眉页脚中需包括研究题⽬、⽅案版本号、⽇期和页码等信息。2 标题页
标题：应⽤常⽤的专业术语表述研究设计。
对于观察性研究，建议在标题中加⼊“队列研究、病例对照研究或横断⾯研究等”字眼，如：矽肺宿主、环境影响因素的病例对照研究；对于证实性研究建议加⼊诸如“随机对照”字眼，如评价××胶囊治疗××疾病的有效性、安全性的随机对照研究。⽇期，版本号课题负责⼈单位科室课题负责⼈或协调员联系信息3 签名页
以签名表⽰已经阅读和批准此⽂件提出的⽅案，并对⽅案相关内容予以认同。签名者应包括所有参与⽅案制定⼈员。保密声明。
临床研究⼈员姓名、职务、职称和任职部门。4 研究摘要⽬的
设计（受试⼈群及参研中⼼数、样本量、病⼈分组、⼲预措施、结局评价指标及统计⽅法等）5 ⽬录6 正⽂
6.1 研究概论/背景以及⽴项理由
观察性研究：对所报告研究的背景和原理进⾏解释，提供研究脉络，定位研究在整个学科中所处的阶段，并描述研究的核⼼内容所在。在此基础上，总结所研究主题⽬前已经知道的和空⽩的点是什么。背景资料应注明⽬前相关的研究及系统综述。证实性研究：申请者应提交⼀些有效的科学依据，包括预研情况、⽂献综述、临床前研究结果或本课题组既往所做与本次申请直接相关的研究⼯作，充分阐明申请此项课题的意义和研究基础。6.2 ⽬的
观察性研究：描述较好的⽬的会详细指明⼈群、暴露和结局、将要估计的参数，可以表述成具体的假说或者以问题的形式出现。如：探讨矽肺病宿主因素（⽂化程度、⾏为因素）、环境因素（居住条件、家庭和睦、经济状况、负性事件）与矽肺易感性的关系。
证实性研究：⼀般分为主要⽬的和次要⽬的，推荐⼀个研究尽量解决⼀个问题。如：本研究的主要⽬的是与马多缓释⽚⽐较，评估###对于经⾮甾体类⽌痛药物治疗疗效⽋佳⽽需要阿⽚类药物控制疼痛的中度⾄重度肌⾁⾻骼源性疼痛患者治疗的有效性和安全性。6.3 设计
6.3.1 研究现场或研究⼈群观察性研究：
研究现场：描述研究现场、具体场所和相关时间范围（包括研究对象征集、暴露、随访和数据收集时间）。研究现场的信息包括研究对象征集地或来源（如选民名册，门诊登记，癌症登记，或三级医疗中⼼）。研究具体场所涉及到国家、城镇及医院等调查发⽣地。要写明具体时间⽽不仅仅描述持续时期。
研究对象：①队列研究：描述选择研究对象的合格标准、源⼈群和选择⽅法，描述随访⽅法；②病例对照研究：描述选择确诊病例和对照的合
格标准、源⼈群和选择⽅法，描述选择病例和对照的原理；③横断⾯研究：描述选择研究对象的合格标准、源⼈群和选择⽅法；④如果研究为配对研究，需描述配对的因素及分组⽐例等如：“以我市某矿业公司两个矿区在2002～2004年由职业病诊断机构GBZ70-2002《尘肺病诊断标准》诊断的Ⅰ期矽肺男性患者为病例组；根据2∶1配⽐条件，同性别、同⼯种、同班组、同⼯龄、年龄相差不超过3岁、2004年摄胸⽚⾮矽肺接尘⼯⼈为对照组。”证实性研究：
研究⼈群应该是该临床研究应⽤⽬标(总体)⼈群的相关研究(样本)⼈群。因此，在研究开始之前，研究者⾸先应根据研究的特性确定应⽤的适应症⼈群，并根据临床研究的特点和可能的影响因素，制定⼊选/排除标准，以确定本次临床试验的研究⼈群。
⼊选标准⼀般与年龄、性别、临床诊断和合并症有关。排除标准⼀般是为了保护受试者安全性⽽进⾏的选择。在设定⼊选排除标准的时候要注意不要选择过于宽泛的⼈群（导致观察不到期望的临床疗效）；也不要选择过于的⼈群（了该临床科研的后期推⼴）。
6.3.2 病⼈的分组（是否随机，随机⽅法，是否设盲等）
针对证实性的随机对照试验（RCT），在临床研究中随机化可保证组间⽐较的均衡性；避免主观选择偏倚；是统计分析评价疗效和安全性的坚实的理论基础。在⽅案中，对于随机的描述可长可短，但最好写明谁产⽣分配序列,谁登记受试者,谁分配受试者。如：随机分组⽅案由统计专业⼈员按分段⽅法产⽣，研究者依据⽅案要求负责纳⼊受试者，当受试者符合纳⼊标准时，由药品管理⼈员按照就诊顺序发放相应的药物给受试者进⾏试验。
正确的应⽤盲法，可以最⼤效果的达到随机和评价准确客观的⽬的，当评价指标为主观结局指标时，盲法的应⽤格外重要。即使是开放性试验，盲法也是可
以被应⽤的。如对于主观评价指标采取第三⽅评价。在进⾏盲法描述时，作者应说明对谁使⽤盲法(如病⼈、医⽣、评估者、监测者或资料分析者) ,盲的⽅法(如胶囊、⽚剂)及治疗措施特点的相似性(如外表、味道、给药⽅法以及模拟⽚的应⽤)。作者还应解释某些病⼈、医⽣和评价者未采⽤盲法的原因。6.3.3 ⼲预措施（何种⼲预预措、对照的选择等）
针对证实性的随机对照试验（RCT），作者应详细描述⼲预措施包括对照措施, 还应详细描述安慰剂的特征及如何伪装。对于对照的“常规⼲预措施”或联合⼲预措施更应详细描述。
在临床试验中设⽴对照组的主要⽬的，就是可以将所研究的⼲预因素给患者带来的效应（症状、体征或其它病情的改变）与其治疗过程中其它因素，如疾病的⾃然进展、研究者或患者的期望、其它治疗措施等⾮研究因素造成的效应区分开来。⽽对照的选择会影响到对试验的推理，被招募的受试者类型和募集的速度，研究结果的公众可信度等⽅⾯。⽬前⽐较常见的对照有安慰剂和阳性药对照两种。⽅案中应写明选择该对照的原因。
⽅案中应描述对于研究药物的管理规定，⽐如药物储存、运输、交接、发放药物、回收药物、药物容器、标签以及药物管理记录的要求。
6.3.4 随访计划（随访的周期和内容）
⽆论对于观察性研究还是证实性研究，只要是有随访的研究，都需阐明临床试验持续时间及其确定理由。以流程图或⽂字的形式，详细说明每⼀步骤的试验操作情况及随访时间，检查项⽬等。如：
6.3.5 主要测量指标或结局指标的选择和确认观察性研究：
明确定义结局、暴露、预测因⼦、潜在的混杂因⼦和效应修饰因⼦（如果可能，给出诊断标准）。如：“病例组和对照组均采⽤统⼀的矽肺宿主、环境影响因素调查表。由本研究组（经统⼀培训）⼈员通过⼊户直接询问的⽅式调查。由被调查本⼈回答调查内容。调查项⽬有⼀般情况：姓名、年龄、民族、婚姻。宿主因素：⽂化程度（⾼中以上、初中以下）、个⼈⾏为（有⽆嗜烟、酒）。环境因素：居住条件（较好：⼈均10平⽅⽶及以上；较差：⼈均9.9平⽅⽶以下或简易棚居住者）、家庭和睦（和睦：⽆离婚史、⽆家庭暴⼒史；不和睦：有过离婚史及家庭暴⼒发⽣）、经济状况（好：家庭成员⼈均⽉收⼊500元及以上者；差：家庭成员⼈均⽉收⼊499元以下者）、家庭负性事件（被调查者在近10年内有⽆家庭成员去世或伤病住院）。”证实性研究：
主要结局指标是估算样本量的重要指标，在⽅案中的主要指标应充分报告。对于次要指标也应列出完整定义。并且作者应充分描述主要结局指标和次要结局指标的测量⽅法，并说明为提⾼测量可信度是否采⽤了特殊措施。
结局指标⼀般分为有效性指标：主要、次要指标；安全性指标：不良事件、实验室检查、⽣命体征检查等。如：“主要疗效指
标：阳性症状4项指标⼑割样痛、烧灼感、针刺痛、⿇⽊的总体症状评分(Total Symptoms Score ,TSS)改善情况。次要疗效指标：①周围神经机能临床检查变化的评价②糖尿病病情控制指标（空腹静脉⾎糖、糖化⾎红蛋⽩和空腹胰岛素）的变化”。6.3.6 样本量的计算和推理
涉及新诊断、治疗、评估及其他⼲预⽅法的临床研究，⿎励设置预实验，以评估新⽅法的安全性，在证实安全性的基础上再进⾏有效性等⽅⾯的评估。
观察性研究样本量的计算依赖于研究背景。⼀般在研究计划早期计算样本量，这种计算的不确定性⾼于证实性研究中的样本量估算，但是仍⿎励申办者正式恰当地报告样本量的计算。其他情况下，作者应该指明样本⼤⼩的确定⽅法。
在证实性研究中所需样本量与研究⽬的、观察指标的性质、个体间变异程度有关，还与假设检验的具体内容以及I、II型误差、组间客观差异的⼤⼩有关，不同类型研究设计对样本量也有影响。⽽以上参数，可以通过同类研究的⽂献回顾或者是⼩样本的预调查⽽获得。样本量描述举例如下：
为评价##药治疗⾻骼源性疼痛患者的有效性和安全性，为阳性对照药的平⾏设计，采⽤⾮劣效性评价⽅法。假设检验为：
其中, 和µT和µC分别为试验药和对照药治疗后疼痛评分相对于基线的差值；δ为⾮劣效界值。单组样本计算公式如下，单侧检验，检验⽔准为0.025，power定为85%。根据公式
n =每组样本量；σ = 标准差；Ζ1-α=Ζ0.975 = 1.96；Ζ1-β=Ζ0.85 =1.04。根据已有研究⽂献报道σ 取3.5，δ取1.5，带⼊上述公式，如下：
计算得每组需要样本98 例，两组病例按1：1 分配，考虑30%的脱落率，则需⼊选260-280例病⼈，以保证200 例病⼈完成试验。6.4 数据管理
6.4.1 数据录⼊（选择纸质/电⼦记录表格，是否双录⼊，是否电⼦化数据采集系统等）
应详细描述数据来源以及数据传递过程和⼿段，若有中⼼实验室，也应写明中⼼实验室数据导⼊数据管理系统的过程。如：研究者根据受试者的原始观察记录，将数据及时、完整、正确、清晰地载⼊病例报告表。经过监察员审核、签字后的调查表应及时送交临床研究数据管理员。
录⼊采⽤相应的数据库系统双⼈双机录⼊，之后对数据库进⾏两遍⽐对，期间若发现问题及时通知监查员，要求研究者做出回答。他们之间的各种疑问及解答的交换应当采⽤疑问表形式，疑问表应保存备查。6.4.2 数据核查和管理的内容和⽅式
需在⽅案中写清数据核查要点和过程，以及对数据锁定的要求。如：当所有病例报告表经双份输⼊并核对⽆误后，由数据管理员写出数据库检查报告，其内容包括研究完成情况（含脱落受试者清单）、⼊选/排除标准检查、完整性检查、逻辑⼀致性检查、离群数据检查、时间窗检查、合并⽤药检查、不良事件检查等。
在审核会议上，由主要研究者、申办单位代表、监查员、数据管理员和统计⼈员对受试者签署知情同意书、数据库检查报告中提出的问题做出决议，写出审核报告，数据库同时将被锁定。6.4.3 数据存档
如：病例报告表在按要求完成数据录⼊和核查后，按编号的顺序归档保存，并填有检索⽬录等，以备查考。电⼦数据⽂件包括数据库、检查程序、分析程序、分析结果、编码本和说明⽂件等，应分类保存，并有多个备份保存于不同磁盘或记录介质上，妥善保存，防⽌损坏。所有原始档案应按相应规定内的期限保存。6.5 统计分析
观察性研究：①描述所有统计学⽅法，包括控制混杂⽅法。②描述亚组和交互作⽤检查⽅法。③描述缺失值处理⽅法。④队列研究：如果可能，解释失访的处理⽅法；病例对照研究：如果可能，解释病例和对照的匹配⽅法；横断⾯研究：如果可能，描
述根据抽样策略确定的统计⽅法。⑤描述敏感度分析。
证实性研究：①描述统计分析⼈群：明确说明对各种类型的偏离⽅案、病例退出及缺失值的处理⽅法，根据意向性分析（Intention-to-Treat，简称ITT）的基本原则，主要指标的分析应包括所有随机化的受试者，⽆论其是否完成试验。
因此，常采⽤全分析集进⾏分析。②描述缺失值处理⽅法：在选择全分析集进⾏统计分析时，对主要指标缺失值的估计，可以采⽤最接近的⼀次观察值进⾏结转，如在评价磁疗仪减轻疼痛的随机双盲临床试验中，有⼀病例在随机⼊组治疗2
周后失访，试验评价的终点是治疗后4周，这例患者的疗效指标可采⽤第2周随访时所记录的观察值。③描述详细的统计⽅法，包括基线分析、主要疗效指标、次要疗效指标、安全性指标、依从性指标等的分析原则。6.6 安全性评价
⽆论是观察性研究还是证实性研究，尤其是在有⼲预的情况下，都应该对安全性进⾏评价。对临床研究中出现的明显不良反应进⾏监测⼗分重要。应该尽可能综合的从这些病⼈中搜集相关的安全信息。在分析过程中所有的安全变量都应该引起⾜够的重视，应该仔细记录所有出现的不良事件。尤其应该报告那些导致了⼊院治疗，住院时间延长以及另外进⾏⼿术或内科治疗或死亡的事件。
6.6.1 不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的概念
不良事件是病⼈或临床试验受试者接受⼀种治疗后出现的不良医学事件,但并不⼀定与治疗有因果关系，它可能是新的疾病、治疗时症状或体征的恶化、伴随疾病的恶化、对照药物的作⽤或与参加该试验⽆关。不良反应的评价按与受试产品肯定有关、很可能有关、可能有关、可能⽆关、肯定⽆关等五级评价，前三者计为不良反应发⽣率。严重不良事件是临床试验过程中发⽣需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响⼯作能⼒、对器官功能产⽣永久损伤、危及⽣命或死亡、致癌、致畸、致出⽣缺陷等事件。
6.6.2 不良事件的报告
如发⽣任何严重不良事件或重要的不良事件，⽆论是否与研究⼲预有关，也⽆论是否已实施⼲预操作，均必须在发⽣/获知24⼩时内通过电话／传真通知申办者。
6.7 受试者保护（知情同意、受试者利益与风险、保密、利益冲突等伦理考虑）
在试验⽅案及受试者知情同意书未提交并获得北京⼤学⽣物医学伦理委员会批准之前，试验不得开始。如果进⾏⽅案修订，只有相应修订部分及修订的知情同意书(如果存在)经伦理委员会审阅并获批准后才能开始执⾏，并要求将北京⼤学⽣物医学伦理委员会批件的复印件提供给临床监查员。如果⽅案的修订旨在降低受试者的明确危险，则可以⽴即实施，但必须尽快提交相关部门及伦理委员会备案。
根据中国相关法规规定，试验开始前，研究者应就研究的背景、性质、意义、步骤、受益、风险、补偿、损伤赔偿、退出等向受试者作出书⾯和⼝头的解释，必须获得每⼀位受试者(或受试者法定代理⼈)签署的知情同意书。知情同意书要标明⽇期，知情同意书及其副本由研究者和受试者分别保存。知情同意书设计可参考北京⼤学⽣物医学伦理委员会提供的《知情同意书模板》。6.8 研究管理
研究主要环节质量控制，如临床研究过程的质量控制、实验室流程、数据管理质量控制，⼈员培训等。6.8.1 ⽅案修改（定义项⽬开始后⽅案修改的原则及流程）
可能由于监查⼈员发现不遵守⼊选标准的现象持续存在导致了变化，也可能是由于⼊选标准过于严格导致了招募⼈数过低。研究⽅案中对于这部分的变化进⾏的修订应该考虑到任何统计学上的影响，如，由于事件发⽣率变化引起的样本量调整，或是对于分析计划进⾏的修订。6.8.2 质量管理（项⽬监查计划）
定义主要监查指标及内容，监查次数等。如：试验研究过程中，由申办者指派临床监查员，定期对研究单位进⾏现场监督访问，以保证研究⽅案的所有内容都得到严格遵守，以及填写资料的正确⽆误。试验中⼼应客观、真实地记录和保留试验研究过程中所有的数据和⽅案执⾏、修改的情况。在招募病⼈阶段，应该尽可能保证⼊选/排除标准的⼀致性。具体监察内容有：
1．验证⽅案报送伦理委员会审批。
2．参加本验证的研究⼈员验证前、中、后认真执⾏临床验证标准操作规程。
3．验证过程中接受临床试验研究单位和实施者的监查员对CRF中的数据的正确性与完整性进⾏监视。
4．参加研究⼈员必须经过统⼀培训，统⼀记录⽅式与判断标准。
5．研究者应按病例报告表填写要求，如实、详细、认真记录CRF中各项内容，以确保病例报告表内容真实、可靠。6．临床验证中所有观察结果和发现都应加以核实，以保证数据的可靠性，确保临床验证中各项结论来源于原始数据，在临床验证和数据处理中均有相应的数据管理措施。6.8.3 提前终⽌
定义提前终⽌研究的原则及处理办法，如：
1.试验中发现严重安全性问题, 应及时终⽌临床试验。
2.试验中发现试验药物治疗效果太差，甚⾄⽆效，不具备临床价值。
3.试验中发现所定临床试验⽅案有重⼤失误，难以评价药物效应；或在实施中发现了严重偏差，难以评价药物效应。4.申请⼈要求终⽌或⾏政管理部门要求终⽌实验。6.9 流程与进度（项⽬进度安排，如⽢特图等）6.10 组织管理6.10.1 项⽬组织框架图
6.10.2 参加单位（各参加单位基本情况介绍，课题任务分⼯说明）7 参考⽂献8 附件
病例报告表（CRF）
