４８５８ 重庆医学２０１６年１２月第４５卷第３４期 ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ａｒ— ｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ，２０１５，１７（１）：３０２． ｔｏｍａＥＪ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１５，７５（２１）：４６１７－４６２８． ［２８］Ｒｙｕ ＪＨ，Ｃｈａｅ ＣＳ，Ｋｗａｋ ＪＳ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃ ｔｏｒ－２ ａ ｉｓ ａｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｃａｔａｂｏｌｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ［３ｏ］Ｙｏｏ Ｓ，Ｔａｋｉｋａｗａ Ｓ，Ｇｅｒａｇｈｔｙ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄａｔａ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｅ Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ，２０１４，１２（６）： ｅｌ００１８８１一ｅ１Ｏ０１８８１． ＥＰＡＳ１ ａｓ ａ ｋｅｙ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ＣＯＰＤ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔ， ２０１５，１１（１）：ｅ１Ｏ０４８９８． ｒ２９］Ｈｕｈ ＹＨ，Ｌｅｅ Ｇ，Ｌｅｅ ＫＢ，ｅｔ ａ１．ＨＩＦ－２ａ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈｅｍｏ— ｋｉｎｅｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｅ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ—ｌｉｋｅ ｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｃａｒｔｉｌａｇｅ—ｐａｎｎｕｓ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｉｎ ・（收稿日期：２０１６－０６—２６修回日期：２０１６—０８—１４） 综 述・ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１—８３４８．２０１６．３４．０３４ 经典Ｗｎｔ／１３一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路在神经干细胞增殖和分化中的作用 朱将虎综述，母得志△审校 （四川大学华西第二医院儿科，成都６１００００） ［关键词］经典Ｗｎｔ／￣一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路；神经干细胞；增殖；分化 ［中图分类号］Ｒ７４１．０５ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］ 目前认为经典Ｗｎｔ／￣一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路主要由以下几种成 分构成：ｗｎｔ配体，是一类分泌型且富含半胱氨酸的糖蛋白家 族，即ｗｎｔ分泌蛋白家族，如ｗｎｔ１、Ｗｎｔ３ａ、ｗｎｔ７ａ等；ｗｎｔ受 体，即卷曲跨膜受体蛋白（Ｆｒｉｚｚｌｅｄ，Ｆｚ）及低密度脂蛋白受体相 关蛋白（１ｏｗ—ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＬＲＰ）； ｗｎｔ信号通路是细胞增殖、分化的关键途径，在胚胎 发育中起重要作用。这一通路最早发现在于果蝇，为无翅基因 （ｗｉｎｇｌｅｓｓ）Ｅｌｉ。后来，在小鼠乳腺肿瘤中发现ｉｎｔ一１蛋白＿２］，可 在细胞间传递增殖和分化信号，并在小鼠胚胎发育中也有重要 作用，为果蝇无翅基因的同源物＿３］，所以两者统一称为ｗｎｔ基 因家族。 松散蛋白（ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ，Ｄｖｌ／Ｄｓｈ），在胞内起传递ｗｎｔ信号的作 用；酪氨酸激酶Ｉ ａ（ｃａｓｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｉ ａ，ＣＫ Ｉ ａ），糖原合成酶激 酶３￣（ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｋｉｎａｓｅ一３Ｂ，ＧＳＫ ３１３），结肠腺瘤性息肉 ｗｎｔ信号通路是一条在进化上保守，且相当复杂的通路， 在细胞增生、细胞分化、细胞形态、细胞黏附、细胞运动和机体 发育等过程中起着重要调节作用＿４。］。特别对外周及中枢神经 病基因蛋白（ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ ｃｏｌｉ，ＡＰＣ），轴素（Ａｘｉｎ）， 系统的发育、分化及可塑性等起重要影响。另外，许多疾病与 ｗｎｔ信号通路的异常也密切相关，深入研究Ｗｎｔ信号通路，有 助于理解相关疾病情况，并有望通过调节此通路来辅助诊断或 治疗。 可形成激酶复合物； ｃａｔｅｎｉｎ是Ｗｎｔ信号向核内传递的关键 分子，无Ｗｎｔ信号时，被形成的激酶复合物通过磷酸化而降 解，这样细胞中游离的Ｂ ｃａｔｅｎｉｎ就维持在低水平；ＴＣＦ／ＬＥＦ （Ｔ细胞因子／淋巴增强因子）为转录因子（图１）。 Ｒｅｙｎｏｌｄｓ等 从成年鼠脑分离出神经干细胞（ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ，ＮＳＣｓ），突破了成年哺乳动物神经元不能再生的观念。 １．２经典Ｗｎｔ／￣一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路的激活 近年来研究显示， 经典Ｗｎｔ／￣－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路通过激活核内靶基因的表达 干细胞系统，包括皮肤、造血系统和神经系统等Ⅲ１。 。自分泌 或旁分泌的ｗｎｔ蛋白与Ｆｚ蛋白结合，促使其与ＬＲＰ５／６相结 ＮＳＣｓ是神经系统具有自我更新能力、能产生各种神经细胞 （如神经元和各种神经胶质细胞）的多能干细胞，对神经系统的 发生和发育起重要作用。近年研究还发现，在中枢神经系统损 合，通过激活Ｄｖｌ蛋白，将信号传至细胞内，拮抗了由ＣＫ Ｉ ａ、 ＧＳＫ一３Ｂ、ＡＰＣ、Ａｘｉｎ组成的激酶复合物活性；１３－ｃａｔｅｎｉｎ不被降 解，并在细胞质内大量蓄积，继而进入胞核，在核内与ＴＣＦ／ ＬＥＦ家族的转录因子结合，激活Ｗｎｔ信号的相关靶基因转录 伤性疾病、遗传性神经系统疾病（如亨廷顿舞蹈病）和神经系统 退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）等治疗中，ＮＳＣｓ已 展现良好的潜力［９－１２３。ＮＳＣｓ的增殖和分化受到复杂的系 统，包括自身基因和外来信号的互相作用。尽管这方面的 （图２）。这一经典信号通路在ＮＳＣｓ增殖和分化中起重要 作用。 ２经典Ｗｎｔ／￣－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路与ＮＳＣｓ增殖 机制尚未完全研究清楚，但是目前已证实Ｗｎｔ信号通路对其 有重要作用。 １ Ｗｎｔ信号通路 经典Ｗｎｔ／￣－ｃａｔｅｎｉｎ信号能ＮＳＣｓ增殖。Ｐｉｃｅｉｎ等ｌ１ 研究表明，随着年龄的增长，ＮＳＣｓ细胞池中干细胞数并未变 １．１基本结构 ｗｎｔ信号通路至少有４条：（１）ｃａｎｏｎｉｃａｌ Ｗｎｔ／１３－ｃａｔｅｎｉｎ ｐａｔｈｗａｙ（经典Ｗｎｔ／￣－连环蛋白信号通路）；（２） Ｗｎｔ／ｐｏｌａｒｉｔｙ ｐａｔｈｗａｙ ｏｒ ｐｌａｎａｒ ｃｅｌｌ ｐｏｌａｒｉｔｙ ｐａｔｈｗａｙ（平面细 化，但其增殖能力减弱，而幼年小鼠干细胞微环境可以逆转其 在老年小鼠中的增殖能力，深入研究其原因，发现经典Ｗｎｔ／Ｏ— 胞极性通路）；（３）Ｗｎｔ／Ｃａ 。。ｐａｔｈｗａｙ（Ｗｎｔ／钙离子信号通路）； （４）调节纺锤体定向和不对称细胞的通路。而在ＮＳＣｓ的 ｃａｔｅｎｉｎ信号通路在老年小鼠干细胞微环境中的表达缺失是其 ＮＳＣｓ增殖能力减弱的原因。Ｐｅｉ等［１ 发现，ＮＳＣｓ体外培养体 系中，激活经典Ｗｎｔ／￣－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路可刺激其细胞增殖；同 分化和增殖中主要涉及经典Ｗｎｔ／￣一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路。 ＊ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１３３００１６）；四川科技厅公益民生项目（２０１４ＳＺ０１４９）。 作者简介：朱将虎（１９８２一），主治医生， 在读ｔｇ￣，主要从事新生儿疾病的研究。 通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｍｕｄｚ＠ｓｃｕ．ｅｄｕ．ｃｎ 重庆医学２０１６年１２月第４５卷第３４期 ４８５９ 样，体内研究也证实，上调 ｃａｔｅｎｉｎ的表达可促使小脑内 并且有时问和剂量依赖性。进一步研究发现，银杏内酯可使癌 ＮＳＣｓ增殖，但不会因此无限扩增，从而维持了小脑正常的结 胚细胞无活性的磷酸化ＧＳＫ一３ｐ增多，胞内ｐ—ｃａｔｅｎｉｎ降解减 构和功能。Ｓｈｉｎ等［１ 抑制体外培养ＮＳＣｓ的Ｊ｝ｃａｔｅｎｉｎ和ＴＣＦ 少，从而核内Ｊ｝ｃａｔｅｎｉｎ积聚，导致经典Ｗｎｔ／９一ｃａｔｅｎｉｎ信号通 功能，发现可削弱其增殖能力；而在体内，抑制ＮＳＣｓ的８～ｃａｔｅ— 路激活；同时，银杏内酯还可上调ｗｎｔ配体的表达分泌，进一 ｎｉｎ和ＴＣＦ功能，则广泛损害了胚胎小鼠大脑皮质的神经发 步促进该信号通路的活化。其诱导癌胚细胞向神经元分化的 生，提示经典Ｗｎｔ／９一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路在神经系统胚胎发育初 作用可被经典ｗｎｔ／９－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路的抑制剂ＸＡＶ９３９完 期的重要作用。还有多个研究显示，低氧可激活经典Ｗｎｔ／９－ 全抑制。因此认为，经典Ｗｎｔ／９－ｅａｔｅｎｉｎ通路可影响神经元的 ｃａｔｅｎｉｎ信号通路，从而使ＮＳＣｓ的增殖能力显著提高，但并不 分化，在神经相关疾病治疗方面有潜在应用价值。另外， 影响其细胞活力及干细胞特性；若抑制经典Ｗｎｔ／９一ｃａｔｅｎｉｎ信 Ｗｎｔ７ａ对于ＮＳＣｓ的自我更新至关重要，缺乏Ｗｎｔ７ａ可导致大 号通路，则拮抗了低氧诱导ＮＳＣｓ增殖能力的提高［１８－１９］。另 鼠海马内ＮＳＣｓ数量显著减少，并且还可影响其成熟分化，导 外，ＮＳＣｓ在损伤性疾病中，已展示了良好的治疗潜力，但是其 致新生神经元数目也减少；进一步研究发现，Ｗｎｔ７ａ通过调节 增殖能力有限，实际应用也受到很大的。Ｙａｎｇ等ｌ＿２ 通过 细胞周期和神经元分化多方面的影响神经发生［２ 。Ｙａｎｇ 上调ＮＳＣｓ中Ｗｎｔ３ａ的表达，显著提高其增殖能力，为其应用 等 通过上调体外培养ＮＳＣｓ中Ｗｎｔ３ａ的表达，发现不仅可 提供可能。 增强其增殖能力，还促进了ＮＳＣｓ向神经元分化，显示了其在 神经系统损伤性疾病的潜在治疗价值。但是，Ｐｅｉ等 发现， Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ表达激活后，可促进小脑中ＮＳＣｓ的增殖，同时却抑 制了其分化功能。总之，经典Ｗｎｔ／９－ｃａｔ］口 ｅｎｉ ｎ信号通路决定 ］ ＮＳＣｓ分化方向与其所处的发育时期和周围微环境有关。 ４前景与展望 经典Ｗｎｔ／１３－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路对ＮＳＣｓ的增殖、分化有着 重要的影响，但是在ＮＳＣｓ增殖和分化之间，以及分化方向，究 竟哪种起主导作用，目前尚未完全明确。如果能够明确ｗｎｔ 信号通路对ＮＳＣｓ增殖、分化的作用机制，人为控制ＮＳＣｓ增 殖、分化的各种因素，并对其定向诱导，可为治疗中枢神经系统 疾病带来希望。 图１ 经典Ｗｎｔ／９一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路基本结构 参考文献 Ｓｈａｒｍａ ＲＰ，Ｃｈｏｐｒａ ＶＬ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｗｉｎｇｌｅｓｓ（ｗｇ１） ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｎ ｗｉｎｇ ａｎｄ ｈａｌｔｅｒｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉｎ ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅ１ａｎｏｇａｓｔｅｒ口］．Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ，１９７６，４８（２）：４６１—４６５． Ｖａｎ Ｏｏｙｅｎ Ａ ＮＲ，ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｕｔａｔｉｖｅ ｍａｍｍａｒｙ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｉｎｔ １．Ｐｒｏｖｉｒａｌ ｉｎｓｅｒｔｉｏｎｓ ｌｅａｖｅ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ｉｎｔａｃｔ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，１９８４，３９（１）： ２３３—２４０． Ｒｉｊｓｅｗｉｊｋ Ｆ，Ｓｃｈｕｅｒｍａｎｎ Ｍ，Ｗａｇｅｎａａｒ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｄｒｏ— ｓｏｐｈｉｌａ ｈｏｍｏｌｏｇ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｍａｍｍａｒｙ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｉｎｔ－１ ｉｓ ｉｄｅｎｔｉｃａｌ ｔｏ ｔｈｅ ｓｅｇｍｅｎｔ ｐｏｌａｒｉｔｙ ｇｅｎｅ ｗｉｎｇｌｅｓｓＥＪ］．Ｃｅｌｌ， １９８７，５Ｏ（４）：６４９－６５７． Ｙｅ Ｂ，ＨＯＵ Ｎ，Ｘｉａｏ Ｌ，ｅｔ ａ１．ＡＰＣ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ 图２ 经典Ｗｎｔ／９一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路激活示意图 Ｗｎｔ／９一ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ３经典Ｗｎｔ／９－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路与ＮＳＣｓ分化 ｇｒａｄｉｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｈｅａｒｔ［Ｊ］．Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１５，８９（Ｐｔ 大脑不同区域的发育依赖于ＮＳＣｓ在特定区域的定位和 Ｂ）：２８７—２９６． 区域特异性的细胞增殖和分化的调节。Ａｚｉｍ等＿２ｌ¨通过提高／ Ｎａｋａｓｈｉｍａ Ｒ，Ｍｏｒｏｏｋａ Ｍ，Ｓｈｉｒａｋｉ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｕｒａｌ ｃｅｌｌｓ 降低经典Ｗｎｔ／９－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路活性，发现可促进／抑制背侧 ｐｌａｙ ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｒｏｌｅ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌｕ— 脑室下区的ＮＳＣｓ向谷氨酸能神经元祖细胞分化；相反，提高／ ｒｉｐｏｔｅｎｔ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓＥＪ］．Ｇｅｎｅｓ Ｃｅｌｌｓ，２０１５，２０（１２）：１０２８— 降低经典Ｗｎｔ／９－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路则抑制／促进了背侧脑室下 １０４５． 区的ＮＳＣｓ向氨基丁酸能神经元祖细胞分化。另外，激活经典 Ｙｕ Ｗ，Ｎｉｕ Ｗ，Ｗａｎｇ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｃｏ—ｃｕｌｔｕｒｅ ｗｉｔｈ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａ１ Ｗｎｔ／９－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路可显著刺激背侧脑室下区的ＮＳＣｓ向 ｓｔｒｏｍａ１ ｃｅｌｌｓ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｅｍ— 少突胶质祖细胞分化，而抑制该通路活性，则不会抑制ＮＳＣｓ ｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎｔｏ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ—ｌｉｋｅ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｔ— 向少突胶质祖细胞分化。Ｌｉｕ等［ｚ 对银杏内酯诱导癌胚细胞 ｈｅｒ Ｍｅｄ，２０１５，１０（１）：４３—５Ｏ． 向神经元分化的机制进行了研究，结果表明，银杏内酯通过激 Ｚｈｕ Ｐ，Ｘｕ Ｘ，Ｌｉｎ Ｘ．Ｂｏｔｈ ｃｉｌｉａｒｙ ａｎｄ ｎｏｎ－ｃｉｌｉａｒｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ 活经典Ｗｎｔ／９一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路诱导癌胚细胞向神经元分化， ｏｆ Ｆｏｘｊ ｌ ａ ｃｏｎｆｅｒ Ｗｎｔ／９—－ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｚｅｂｒａｆｉｓｈ ｌｅｆｔ—— ］ ４８６Ｏ 重庆医学２０１６年１２月第４５卷第３４期 ｃｒｅａｓｅｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｐａｉｒｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｅｍ ｒｉｇｈｔ ｐａｔｔｅｒｎｉｎｇ［－Ｊ］．Ｂｉｏｌ Ｏｐｅｎ，２０１５，４（１１）：１３７６—１３８６． Ｅ８］Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ＢＡ，Ｗｅｉｓｓ Ｓ．Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ａｓｔｒｏ— ｃｙｔｅｓ ｆｒｏｍ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｎｔｒａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ［Ｊ］．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ２Ｏ１２，１３９（１０）：１７２４—１７３３． ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５５（５５２）：１７０７—１７１０． ［９］Ｓｕｎｄｂｅｒｇ Ｍ，Ｂｏｇｅｔｏｆｔｅ Ｈ，Ｌａｗｓｏｎ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｄｉｆｆｅｒ— ［１７］Ｓｈｉｎ Ｊ，Ｓｈｉｎ Ｙ，Ｏｈ ＳＭ，ｅｔ ａ１．ＭｉＲ一２９ｂ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｆｅｔａｌ ｍｏｕｓｅ ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ＩＣＡＴ－ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｗｎｔ／ ７－ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ，２０１４（５）：ｅ１４７３． ［１８］Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ Ｌ，Ｍｅｙｅｒ ＡＫ，Ｗａｇｅｎｆｉｆｈｒ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｏｘｙｇｅｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｗｎｔ／ ｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｈＥＳＣ，ｈｉＰＳＣ－，ａｎｄ ｎｏｎ－ ｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅ ｉＰＳＣ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ Ｅ Ｊ］． Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，２０１３，３１（８）：１５４８—１５６２． Ｏ－ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１５，６７（１）： ８４～９２． ［１Ｏ］Ｚｈａｎｇ Ｗ，Ｇｕ ＧＪ，Ｓｈｅｎ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓ— ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ａ ｔｒａｎｓ— ｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ－ｌｉｋｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ［１９］Ｉｎｇｒａｈａｍ ＣＡ，Ｐａｒｋ ＧＣ，Ｍａｋａｒｅｎｋｏｖａ ＨＰ，ｅｔ ａ１．Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａ１ｌ０ｐｒ０ｔｅｉｎａｓｅ（ＭＭＰ）一９ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ— ｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｎｅｕ— ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，２０１５，３６（３）：１２８２—１２９２． ［１１］Ｒｏｓｓｉｇｎｏｌ Ｊ，Ｆｉｎｋ Ｋ，Ｄａｖｉｓ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓ ｏｆ ａｄｕｌｔ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ａｎｄ ｎｅｕｒａ１ ｓｔｅｍ ｃｅｉｌｓ ｐｒｏｖｉｄｅ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃ— ｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｔ ｌｏｗ ０２ ｌｅｖｅｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２０１ １，２８６ （２Ｏ）：１７６４９—１７６５７． ｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａ１ ｓｐａｒｉｎｇ ｉｎ ａ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ［２ｏ］Ｙａｎｇ ＸＴ，Ｂｉ ＹＹ，Ｃｈｅｎ ＥＴ，ｅｔ ａ１．０ｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｗｎｔａａ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｕｒａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ— Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，２０１４，３２（２）：５００— ５０９． ｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ［１２］ｊｉ Ｇ，Ｌｉｕ Ｍ，Ｚｈａｏ ＸＦ，ｅｔ ａ１．ＮＦ— Ｂ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｔｒａｎａｓａｌｌｙ ｅｎｇｒａｆｔｅｄ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｏｎ ｎｅｕｒｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ ｉｎ ｎｅｏｎａｔａ１ ｒａｔ ｉｎｔｏ ａｎ ｉｎｊｕｒｅｄ ｒａｔ ｒｅｔｉｎａ［Ｊ］．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ，２０１４，９２ （２）：１４８—１６１． ［２１］Ａｚｉｍ Ｋ，Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｂ，Ｈｕｒｔａｄｏ—Ｃｈｏｎｇ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ Ｗｎｔ／￣一ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ ｄｏｒｓａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｓｔｎａｔａｌ ｓｕｂｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｚｏｎｅ ａｎｄ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌ１ ｓｐｅｃｉｆｉ— ｃａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ｏｌｉｇ０ｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ Ｈｙｐｏｘｉｃ—Ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｅｎｃｅｐｈａ１０ｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｔ— ｈｅｒ，２０１５，２１（１２）：９２６—９３５． ［１３］Ｍａｚｕｍｄａｒ Ｊ，Ｏ ｂｒｉｅｎ ｗＴ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＲＳ，ｅｔ ａ１．０２ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｗｎｔ／￣一ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２０１０，Ｉ２（１０）：１００７－１０１３． ［Ｊ］．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，２０１４，３２（５）：ｉ３０１—１３１２． ［２２］Ｌｉｕ Ｍ，Ｇｕｏ Ｊ，Ｗａｎｇ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｌｏｂａｌｉｄｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐ１ ９ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ａｃｔｉ— ［１４］Ａｂｕ—Ｒｅｍａｉｌｅｈ Ｍ，Ｇｅｒｓｏｎ Ａ，Ｆａｒａｇｏ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｏｃｔ－３／４ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｉｄｅｎｔｉｔｙ ａｎｄ ｅｅｌｌ ｆａｔｅ ｄｅｃｉｓｉｏｎｓ ｂｙ ｖａｔｉｎｇ Ｗｎｔ／￣－ｃａｔｅｎｉｎ ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ， ２０１４，３４（６）：９１３－９２３． ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ Ｗｎｔ／ ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ［Ｊ］．ＥＭＢＯ Ｊ，２０１０， ２９（１９）：３２３６—３２４８． ［２３］Ｑｕ Ｑ，Ｓｕｎ Ｇ，Ｍｕｒａｌ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｗｎｔ７ａ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｔｅｐｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓＩ－ｊ］．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２０１３，３３（１３）： ２５５］一２５５９． ［１５］Ｐｉｃｅｉｎ Ｄ，Ｔｕｆｆｏｒｄ Ａ，Ｍｏｒｓｈｅａｄ ＣＭ．Ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ａｎｄ ｐｒｏ— ｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｇｅｄ ｓｕｂｅｐｅｎｄｙｍａ ａｒｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｙｏｕｎｇ ｎｉｃｈｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，２０１４，３５（７）：１６６９— １６７９． （收稿日期：２０１ ６－０６—２８修回日期：２０１ ６－０８—１ ６） ［１６］Ｐｅｉ Ｙ，Ｂｒｕｎ ＳＮ，Ｍａｒｋａｎｔ ＳＬ，ｅｔ ａ１．ｗＮＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ一 ・综 述・ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１—８３４８．２０１６．３４．０３５ ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ治疗非小细 胞肺癌耐药后的治疗进展 黎小龙综述，朱冰△审校 （重庆医科大学附属第二医院胸心外科［关键词］ＮＳＣＬＣ；酪氨酸激酶抑制剂；耐药；治疗 ［中图分类号］Ｒ４５９．９ ［文献标识码］Ａ ４０００１０） ［文章编号］１６７１—８３４８（２０１６）３４—４８６０ ０４ 的相关Ｍｅｔａ表明：化疗相对于保守支持疗法只能延长生存期 几个月，提示化疗的效果到达了一个瓶颈 。随着分子生物学 的发展及对肺癌发病机制的进一步探究，分子靶向治疗正成为 热点，其中研究较为透彻的是针对表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ） 肺癌是全球肿瘤致死率最高的恶性肿瘤Ⅲ。超过７Ｏ 的 肺癌患者被发现时已是晚期，无手术机会。这些患者中，若一 般情况较好，以铂类为基础的双药化疗是治疗晚期非小细胞肺 癌（ＮＳＣＬＣ）的最好方式 。但是，２００８年美国临床肿瘤学会 ＊ 基金项目：重庆市科委科研基金资助项目（ｃｓｔｃ２０１３ｊｃｙｊＡ１０１０８）。 作者简介：黎小龙（１９９０一），在读硕士，主要从事胸部肿瘤的基因学治 疗研究。 通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｒｚｈｂ＠ｓｉｎａ．ｃｏｒｎ。
