阿格列汀自研可行性分析报告
一、药品简介 1.药品名称：阿格列汀 2.英文名称：alogliptin 3.商品名：Nesina 4.结构式：
5.CAS号：8509-62-6 6.剂型：片剂
规格：6.25mg，12.5mg，25mg
7.原开发上市公司：武田药品工业株式会社研发，2010年6月在日本首次上市。
8.适应症：用于饮食控制加体育锻炼或饮食控制加α-糖苷酶抑制药治疗血糖控制仍不佳的成年2型糖尿病患者的单药治疗或者与噻唑烷二酮类联合治疗。
9.作用机制： 抑制DPP-4而增加胰岛素分泌以及降低血糖水平 二、路线选择
目前阿格列汀的合成方法大致有以下几类：
1 路线选择一：
1.1 主要物料：
物料名称 6-氯尿嘧啶 2-溴甲基苄腈 氢化钠 溴化锂 碘甲烷 (R)-3-氨基哌啶二盐酸 用途 起始物料 起始物料 催化剂 炸 催化剂 反应试剂 反应试剂 无毒 中等毒性 15000元/kg（阿里巴巴询价） 物料性质 货源充足 货源充足 受热或遇湿会引发燃烧和爆1.2 工艺条件：
WO2005095381、WO2007035629以6-氯尿嘧啶为起始原料，在氢化钠和溴化锂的作用下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应，继而在氢化钠的作用下与碘甲烷反应得2-(6-氯-3甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(3)。3在碱性条件下与(R)-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应得(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(4)，4与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格
列汀l，此法总收率仅为20-25％。
此路线需要大量使用氢化钠和溴化锂，反应对无水无氧的要求较高，另一方面，碘甲烷毒性较大，不利于环境保护，不适于工业生产。此外该法中高沸点的溶剂混合物（DMF/DMSO）难以分离纯化后回收利用。
涉及专利保护问题。 1.3 工艺设备：
本反应需无水无氧条件，需用特殊设备隔绝水分和氧气，对设备要求比较高。 2 路线选择二：
2.1 主要物料：
物料名称 3-甲基-6-氯尿嘧啶 2-溴甲基苄腈 甲苯 用途 起始物料 起始物料 反应溶剂 用有机溶剂 物料性质 货源充足 货源充足 国家从环保角度考虑，归为限三正丁胺 (R)-3-氨基哌啶二盐酸 缚酸剂 反应试剂 有腐蚀性 15000元/kg（阿里巴巴询价） 2.2 工艺条件：
刘昭文等报道直接以3-甲基-6-氯尿嘧啶（2）为起始原料，在碱性条件下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应制得(3)，继而与（R）-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应得(4)，(4)与苯甲酸成盐制得(1)。
本路线较短，合成方法较简单，避免使用氢化钠和溴化锂等高污染的试剂，同时无无水无氧特殊条件制约，反应条件温和，但该工艺中用到甲苯做溶剂，对最后检测残留溶剂的要求比较高，且目前从环保角度考虑，将甲苯列为限用有机溶剂。
此法报道总收率56.1%。 2.3 工艺设备：
该路线没有用到特殊设备。 3 路线选择三：
3.1 主要物料：
物料名称 3-甲基-6-氯尿嘧啶 2-溴甲基苄腈 N-甲基吡咯烷酮（NMP） 二异丙基乙胺 乙酸异丙酯 (R)-3-氨基哌啶二盐酸 用途 起始物料 起始物料 反应溶剂 缚酸剂 反应试剂 反应试剂 物料性质 货源充足 货源充足 29000元/吨，货源充足 85000元/吨，货源充足 13500元/吨，货源充足 15000元/kg（阿里巴巴询价） 3.2 工艺条件：
WO2007035629中报道另一种合成方法，与方法三类似，直接以3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料，在碱性条件下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应制得，继而与（R）-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应得(4)，(4)与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀。
本工艺与方法二合成路线一样，合成方法较简单，但是使用的试剂不一样，避免使用氢化钠和溴化锂等高污染的试剂，同时无无水无氧特殊条件制约，反应条件温和。使用的溶剂都为一些常用溶剂，且原料来源充足，易于购买。 3.3 工艺设备：
该路线中最后一步使用了niagara滤器用来过滤沉淀的氯化钠及微小颗粒（需讨论有无必要添设），其次最后成盐后湿品是在氮气保护条件下处理的（讨论有无必要）。
4 路线选择四：
4.1 主要物料：
物料名称 2-腈苄基胺 异腈酸甲酯 丙二酸二乙酯 乙醇钠 三氯氧磷 叔丁基-（R）-哌啶-3-反应试剂 基氨基甲酸酯 boc保护得到） 用途 起始物料 起始物料 反应试剂 反应试剂 反应试剂 对很多金属尤其是潮湿空气存在下有腐蚀性。 阿里巴巴上无信息（可由(R)-3-氨基哌啶二盐酸用物料性质 阿里巴巴上无信息 注意：异氰酸甲酯为易燃性之剧毒性液体 货源充足 18000元/吨 遇水猛烈分解, 产生大量的热和浓烟, 甚至爆炸。4.2 工艺条件：
WO2010109468以盐酸2-腈苄基胺（1）为起始原料，与异腈酸甲酯反应生成1-（2-异腈苄基）-3-甲基脲（2），再在乙醇钠条件下与丙二酸二乙酯缩合生成1-（2-异腈苄基）-3-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮（3）。（3）与三氯氧磷反应生成6-氯-1-1（2）-异腈苄基-3-甲基嘧啶-2,4（1H,3H）-二酮（4），再用叔丁基-（R）-哌啶-3-基氨基甲酸酯取代氯尿嘧啶得阿格列汀(5)，（5）与苯甲酸形成相应的阿格列汀苯甲酸盐。
此工艺路线较长，但条件温和，易于控制，但其中有两种试剂在网上没有查询到其供货信息，在购买试剂时可能会有困难。
涉及专利保护问题。 4.3 设备要求：
无特殊设备要求。 5 路线选择五：
5.1 主要物料：
物料名称 1-（2-异腈苄基）-3-甲基脲 氰基乙酸 盐酸胺 （R）-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯 用途 起始物料 起始物料 反应试剂 反应试剂 氨基哌啶二盐酸用boc保护得到） 阿里巴巴上无供货信息（可由(R)-3-盐酸（R）-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯 反应试剂 氨基哌啶二盐酸用boc保护再成盐酸盐得到） 物料性质 阿里巴巴上无供货信息 43000元/吨 19000元/吨 阿里巴巴上无供货信息（可由(R)-3-5.2 工艺条件：
WO2010109468报道了另一种合成路线，以1-（2-异腈苄基）-3-甲基脲（1）和氰基乙酸为起始原料先反应制得的中间体不经纯化，直接加水与氢氧化钠环合得6-氨基-1-（2-异腈苄基）-3-甲基嘧啶-2,4（1H,3H）-二酮（2），（2）与盐酸胺、（R）-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯、盐酸（R）-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯的混合物反应，得N-叔丁氧基羰基保护的化合物，再与苯甲酸成盐得阿格列汀苯甲酸盐。
此工艺路线较方法四更为简便，但其中有三种试剂在网上查不到其相关供货信息，反应条件温和。
涉及专利保护问题。 5.3 设备要求：
无特殊设备要求。 6 小结
总体分析四条合成路线：路线一起始原料货源供应充足，但其中
一个中间体的合成需用到氢化钠与溴化锂两种试剂，需要在无水无氧条件下操作，对车间设备要求较高，若要用此条路线需提前对设备进行调研分析其可行性。此外，其中一步反应需用N,N-二甲基甲酰胺与二甲基亚砜（DMF/DMSO）做溶剂，在有机实验中用这两种溶剂做溶剂后处理较为麻烦，且试剂沸点较高无法回收利用，其次试剂碘甲烷毒性稍大，不利于环境保护。该路线涉及专利保护问题，需讨论。
另外有几篇文献也是报道的该路线：
1. Jun Feng, Zhiyuan Zhang,et al.Discovery of Alogliptin: A Potent, Selective, Bioavailable,and Efficacious Inhibitor of Dipeptidyl Peptidase IV.J. Med. Chem., 2007, 50 (10), 2297-2300
2. Alogliptin Benzoate.Drugs of the Future 2008, 33(1): 7-12
3. Arumugam Kodimuthali.Synthesis of a novel analogue of DPP-4 inhibitor Alogliptin: Introduction of a spirocyclic moiety on the piperidine ring. Beilstein J. Org. Chem. 2010, 6, No. 71.
4. Zhiyuan Zhang, Michael B. Wallace, Jun Feng. Design and Synthesis of Pyrimidinone and Pyrimidinedione Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase IV. J. Med. Chem. 2011, 54, 510–524
路线二较路线一操作步骤大大缩短，起始原料由路线一报道的6-氯尿嘧啶改为上了一个甲基的3-甲基-6-氯尿嘧啶，虽然从起始原料得价格上贵了，但节省了后面用到碘甲烷的一个步骤，避免了使用碘甲烷。两条路线很类似，区别在于两条路线每步的反应溶剂不一样，第一步反应路线一中胺的烷基化用氢化钠与溴化锂在DMF-DMSO反应得到，路线二中胺的烷基化用三正丁胺做碱在甲苯中反应得到，此外如路线一用碳酸氢钠为缚酸剂无水甲醇做溶剂，路线二中用三正丁胺做缚酸剂正丁醇做溶剂，路线二路线较短，合成方法较简单，避免使用氢化钠和溴化锂等高污染的试剂，同时无无水无氧特殊条件制约，
反应条件温和，但还需讨论其工艺路线的真实性。
路线三与路线二工艺一致，但使用反应试剂不一样，后处理方法不一样，整体货源供应充足，原料易得，且反应条件温和，易于控制，既避免了路线一中苛刻的无水无氧环境，对设备要求不高，又减少了一步甲基化的步骤，缩短了工艺路线。
路线四是是一条新颖的路线，阿格列汀的基本母环是由后续反应中合成的二不是由起始物料提供，但起始物料2-腈苄基胺在阿里巴巴采购平台上没有发现其供货信息，其次叔丁基-（R）-哌啶-3-基氨基甲酸酯也没有查询到期供货信息，若用此路线原料的采购可能会比较困难。另一种起始原料异腈酸甲酯为易燃性之剧毒性液体，对环境保护不利。该路线涉及专利保护问题，需讨论。
路线五是在路线三基础上的改进，缩短了工艺路线，但其中有三种试剂未查询到其供货信息，在购买原料方面可能比较困难。同样该路线也涉及专利保护问题，需讨论。
四、专利情况 （一）化合物专利
CN102079743A(WO-2005095381) 二肽基肽酶抑制剂 申请日：2004.12.15，优先权日2004.3.15
法律状态：实质审查的生效（法律状态公告日2011.07.20） 申请人：武田药品工业株式会社
请求保护阿格列汀化合物，其中权利要求1保护了阿格列汀及其药学上可接受的盐的结构通式化合物，权利要求9和10保护了阿格
列汀及其药学上可接受的盐。若该专利授权，则专利2026年9月15日届满，在专利有效期内，制造、销售和使用阿格列汀苯甲酸盐侵犯该专利。
专利法第35条规定发明专利申请自申请日起三年内，专利行政部门可以根据申请人随时提出的请求，对其申请进行实质审查；申请人无正当理由逾期不请求实质审查的，该申请即被视为撤回。
CN102361557A 制备阿格列汀的方法 申请日：2010.03.25，优先权日2009.03.26 法律状态：实质审查的生效 申请人：MAPI医药公司
请求保护阿格列汀化合物，其中权利要求1保护了阿格列汀的化学结构通式及其制备方法，但是从申请日看CN102079743A已经于2004.12.15申请了该化合物专利，且目前两篇专利都处于实质审查的生效。
（二）阿格列汀多晶型专利
CN101360735A 2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1（2H）-嘧啶基]甲基]-苄腈的苯甲酸盐的多晶型物及其使用方法
申请日：2006.9.13，优先权日2005.9.16 法律状态：实质审查的生效 申请人：武田药品工业株式会社
请求保护包含阿格列汀化合物的组合物，其中该组合物以一种或
多种多晶型存在，至少一部分化合物Ⅰ是以多晶型A存在，该多晶型A的特征在于具有一种或多种选自下列的物理性质，X射线粉末衍射图显示：在9.44,10.84,17.82,18.75,25.87,28.52处有峰。
（三）、制备方法专利
CN101360723A 制备嘧啶二酮衍生物的方法 申请日：2006.9.15，优先权日：2005.9.16 法律状态：实质审查的生效 申请人：武田药品工业株式会社
请求保护阿格列汀基本母环嘧啶二酮结构通式及其制备，权利要求9保护一种方法及需用氢化钠和溴化锂与一化合物反应，权利要求10保护了权利要求9中制备时的反应温度。
（四）、制剂专利
经过检索专利的分析，武田公司公开的制剂专利（US2011244040A1与WO2008093878A1）未进入中国，因此该方法在中国属于公有领域的技术，在不侵犯其他人专利前提下是自由的。
分析结论：
目前武田公司在中国申请的两篇化合物的专利，都处于实质审查的生效阶段，没有正式授权。
