(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 108047068 A(43)申请公布日 2018.05.18
(21)申请号 201711377262.X(22)申请日 2017.12.19
(71)申请人 河南中帅医药科技股份有限公司
地址 450000 河南省郑州市高新区冬青街7
号A1座18楼(72)发明人 牛冰 李书安 刘杰 李锐
赵军霞 周孟宇 张新璐 (74)专利代理机构 北京华科联合专利事务所
(普通合伙) 11130
代理人 王为 孟旭(51)Int.Cl.
C07C 221/00(2006.01)C07C 223/06(2006.01)C07C 213/00(2006.01)C07C 215/68(2006.01)
权利要求书1页 说明书3页 附图6页
C07C 227/02(2006.01)C07C 229/58(2006.01)C07C 209/10(2006.01)C07C 211/52(2006.01)
(54)发明名称
一种双氯芬酸钠杂质B的合成方法(57)摘要
本发明公开了一种双氯芬酸钠杂质B的合成方法，包括下列步骤：步骤(1)，将2,6-二氯苯胺和邻溴甲苯在碱性作用下，缩合得到2-[(2,6-二氯苯基)氨基]甲苯；步骤(2)，将2-[(2,6-二氯苯基)氨基]甲苯用高锰酸钾氧化，即制得2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲酸；步骤(3)，将2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲酸用四氢铝锂还原，制得2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲醇；步骤(4)，将2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲醇用三氧化铬吡啶盐酸盐氧化得2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲醛，本发明提供的双氯芬酸钠杂质B合成方法原料廉价易得，步骤短、反应条件温和，操作简便。CN 108047068 ACN 108047068 A
权 利 要 求 书
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1.一种双氯芬酸钠杂质B的制备方法，其特征是，经过以下步骤：步骤(1)，将2,6-二氯苯胺和邻溴甲苯在碱性作用下，缩合得到2-[(2,6-二氯苯基)氨基]甲苯；
步骤(2)，将2-[(2,6-二氯苯基)氨基]甲苯用高锰酸钾氧化，即制得2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲酸；
步骤(3)，将2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲酸用四氢铝锂还原，制得2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲醇；
步骤(4)，将2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲醇用三氧化铬吡啶盐酸盐氧化得2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲醛。
2.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠杂质B的制备方法，其特征在于，步骤2中，高锰酸钾的用量，为中间体1物质的量的1-3倍，反应温度为0-25℃。
3.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠杂质B的制备方法，其特征在于，步骤3中，四氢铝锂的用量，为中间体2物质的量的0.5-2倍，反应温度为25-50℃。
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说 明 书
一种双氯芬酸钠杂质B的合成方法
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技术领域
[0001]本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及双氯芬酸钠杂质B的制备方法。背景技术
[0002]双氯芬酸钠，又称双氯灭痛，其化学名为2-(2，6-二氯苯氨基)苯乙酸钠，结构式如下：
[0003]
双氯芬酸钠是由瑞士汽巴-嘉基公司研制，并于1974年上市的一种非甾体强效消
炎镇痛药，用于各类风湿性关节炎、红斑狼疮、神经炎及癌症、术后疼痛和各种原因引起的发热等。由于其疗效好，口服吸收迅速，排泄快，长期服用无积蓄作用，个体差异小，一直是世界畅销药物之一，也是合成醋氯芬酸等其他药物的关键中间体。[0005]药物杂质研究具有两方面的重要意义，首先，杂质的研究是保证产品安全性的需要。创新药物的整个研究阶段，安全性是最重要的研究内容。其次，杂质研究涉及药学研究的全过程。药物的杂质来源、检测方法、限度可能存在潜在的安全性隐患，这些由杂质带来的因素，对于剂型选择、处方组成、工艺确定、分析方法的研究以及产品的储存等均产生较大的影响。所以杂质应是创新药物质量研究、质量控制和安全性研究的重点。杂质研究直接体现药物的研究水平。
[0006]双氯芬酸钠在合成过程中，因原料，试剂和反应条件的原因，会产生副产物，如
[0004]
[0007]
[0008]
现有技术中，没有检测双氯芬酸钠杂质B的方法，也没有公开其制备。本发明为更好的控制双氯芬酸钠产品的质量，通过合成双氯芬酸钠杂质B得到一种标准检测物质，可用于双氯芬酸原料药和制剂中双氯芬酸钠杂质B的检测。
发明内容
[0009]本发明所要解决的技术问题是克服现有制备双氯芬酸钠杂质B的工艺，成本高，原料不易得到，收率低的缺陷，提供一种有效的制备双氯芬酸钠杂质B的方法，本发明提供的方法原料廉价易得，步骤短，反应条件温和，产品纯度高，合成效率高。
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说 明 书
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本发明的反应路线概述如下：
[0011]
本发明的制备方法，步骤如下
[0013]步骤(1)，将2,6-二氯苯胺和邻溴甲苯在碱性作用下，缩合得到2-[(2,6-二氯苯基)氨基]甲苯；[0014]步骤(2)，将2-[(2,6-二氯苯基)氨基]甲苯用高锰酸钾氧化，即制得2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲酸；[0015]步骤(3)，将2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲酸用四氢铝锂还原，制得2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲醇；[0016]步骤(4)，将2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲醇用三氧化铬吡啶盐酸盐氧化得2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲醛。[0017]其中，
[0018]所述的步骤(2)的氧化剂为高锰酸钾，其用量为中间体1物质的量的1-3倍，反应温度为0-25℃；
[0019]所述的步骤(3)的还原剂为四氢铝锂，其用量为中间体2物质的量的0.5-2倍，反应温度为25-50℃；
[0020]本发明进一步的提供一种双氯芬酸钠原料药的质量控制方法和杂质B的检测方法。本发明的质量控制方法如下：
[0021]取双氯芬酸钠原料药约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015版通则0512)测定，用十八烷基键合硅胶为填充剂；以甲醇-4％冰醋酸(70:30)为流动相；检测波长为254nm。精密量取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质B峰，按面积归一化法计算，根据标准要求，本发明设置的标准是，单个杂质峰面积不得大于总峰面积的1.0％，各杂质峰面积的和不得大于总峰面积的2.0％，杂质B的含量小于
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说 明 书
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0.3％。
[0022]
本发明化合物(杂质B)的合成方法，操作简单，纯度高，可以用于检测过程中的杂
质对照品。
[0023]本发明的制备方法和现有技术相比，优点如下：
[0024]1.本发明提供一种双氯芬酸钠原料药的质量控制方法和杂质B的检测方法。[0025]2.本发明提供的方法原料廉价易得，步骤短，反应条件温和，产品纯度高，合成效率高。
附图说明
[0026]图1是双氯芬酸钠杂质C的HNMR图谱[0027]图2是双氯芬酸钠杂质C的CNMR图谱[0028]图3是双氯芬酸钠杂质C的高分辨质谱图[0029]图4是双氯芬酸钠杂质B的HNMR图谱[0030]图5是双氯芬酸钠杂质B的CNMR图谱[0031]图6是双氯芬酸钠杂质B的高分辨质谱图
具体实施方式
[0032]下面结合实施具体实例，进一步说明本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于本发明的范围。
[0033]实施例中用到的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。[0034]实施例1化合物2-[(2,6-二氯苯基)氨基]甲苯(中间体1)的合成[0035]将2,6-二氯苯胺(0.1mol)、邻溴甲苯(0.1mol)、碳酸钾(0.3mol)和N,N-二甲基甲酰胺(100ml)加入到250ml三口瓶中，搅拌，加热至80℃，保温搅拌4h，降温至20-25℃，将反应体系倒入到150ml水中，乙酸乙酯(200ml)萃取，分液，水洗(150ml*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，直接投下一步。
[0036]实施例2化合物2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲酸(中间体2)的合成[0037]将上述制得的粗品，高锰酸钾(0.2mol)和5％氢氧化钠溶液(200ml)加入到500ml三口瓶中，室温搅拌6h，稀盐酸调pH至6，有固体析出，过滤水洗，干燥，得褐色固体20.3g。[0038]实施例3化合物2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲醇(双氯芬酸钠杂质C)的合成[0039]将上述制得的粗品(20.3g)和100ml四氢呋喃加入到250ml三口瓶中，搅拌，分批加入5.0g四氢铝锂，加热至40℃，搅拌2h，降温至20℃，将反应体系倒入100ml冰水中，乙酸乙酯萃取(150ml*2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得白色固体12.6g。
[0040]实施例4化合物2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲醛(双氯芬酸钠杂质B)的合成将5.5g 2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲醇和50ml四氢呋喃加入到100ml三口瓶中，加入8.9g三氧化铬吡啶盐酸盐，20-25℃搅拌2h，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)，得黄色固体4.2g。
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图2
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图3
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图4
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图6
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