第５０卷第２期２０１ｉ年２月农药ＡＧＲｏＣＨＥＭＩＣＡＬＳＶ０１．５０，Ｎｏ．２Ｆｅｂ．２０ｌｌ￡科研与开身≮１Ｈ一吡唑一４一甲酸的合成贾云宏．马玉梅，王立冬，蔡东ｆ辽宁医学院药学院，辽宁锦州１２１０００）摘要：【方法】以氰乙酸乙酯和原甲酸ｉ乙酯为原料，通过Ｃｌａｉｓｅｎ酯缩合、合环、脱氨基和水解等一系列反应合成ｌＨ一吡唑一４一甲酸，探讨了各步反应的影响因素。【结果】氰乙酸乙酯和原甲酸：乙酯的投料摩尔比１：１．２，室温下反应１６ｈ合环，在冰水浴中用盐酸和业钠脱氨，１０％氢氧化钠溶液水解。总收率９７．１％。产物的结构经ＭＳ、１ＨＮＭＲ和”ＣＮＭＲ确证。【结论】该合成路线具有成本低、操作简单、适于工业化生产的优点。关键词：氰乙酸乙酯；原甲酸ｉ乙酯；１Ｈ一吡唑一４一甲酸；合成中图分类号：ＴＱ４６０．３文献标志码：Ａ文章编号：１００６—０４１３（２０１１）０２．０１００．０２Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ１Ｈ．．Ｐｙｒａｚｏｌｅ．．４．．ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃＡｃｉｄＪＩＡＹｕｎ－ｈｏｎｇ，ＭＡＹｕ·ｍｅｉ，ＷＡＮＧＬｉ－ｄｏｎｇ，ＣＡＩＤｏｎｇ（ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＬｉａｏｎｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｎｚｈｏｕ１２１０００，Ｌｉａｏｎｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓ协ａｃｔ：【Ｍｅｔｈｏｄｓ】ＩＨ—Ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｓｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｗｉｔｈｅｔｈｙｌｃｙａｎｏａｅｅｔａｔｅａｎｄｔｒｉｅｔｈｙｌｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅｒａｗｍａｔｅｔｉａｉｓｖｉａＣｌａｉｓｅｎｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ，ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ，ｄｅａｍｉｎａｔｉｏｎａｎｄｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｆａｃｔｏｒｓｏｆｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗｅｒｅａｌｓｏｄｉｓｃｕｓｓｅｄ．【Ｒｅｓｕｌｔｓ】Ｅｔｈｙｌｃｙａｎｏａｃｅｔａｔｅ：ｔｒｉｅｔｈｙｌｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ（ｍｏｌａｒｒａｔｉｏ）ｗａｓ１：１．２，ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎｔｉｍｅＷａＳ１６ｈａｔｒｏｏｍｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅａｎｄｄｅａｍｉｎａｔｉｏｎｂａｔｈ，ｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙＷａｓｃａｒｒｉｅｄｏｕｔｗｉｔｈｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃａｃｉｄａｎｄｓｏｄｉｕｍｎｉｔｒｉｔｅｉｎｉｃｅｗａｔｅｒｓｔｒｕｃｔｕｒｅｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｗｉｔｈ１０％ＮａＯＨ．Ｔｈｅｙｉｅｌｄｏｆｔａｒｇｅｔｐｒｏｄｕｃｔｗａｓ９７．１％．ＴｈｅｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔＷａｓＭＳ，‘ＨＮＭＲａｎｄ”ＣＮＭＲ．【Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ］Ｔｈｅｍｅｔｈｏｄｈａｓｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｏｆｌｏｗｃｏｓｔ，ｓａｆｅｏｐｅｒａｔｉｏｎａｎｄｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄ８－ｅｔｈｙｔｃｙａｎｏａｃｅｔａｔｅ；ｔｒｉｅｔｈｙｌｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ；ＩＨ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４一ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１日一吡唑一４一甲酸是重要的农药、医药中间体”。１，广泛用于制备新型杀虫剂ｏ“。其合成方法目前备受关注。１Ｈ一吡唑一４一甲酸传统的合成方法以４一甲基吡唑为原料ｐ１，用高锰酸钾氧化，此反应原料难得，价格昂贵；以４一溴吡唑为原料‘６１，在一７８℃与正丁基锂反应，反应条件苛刻。本文以氰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯为原料，经Ｃｌａｉｓｅｎ酯缩合、合环、脱氨基和水解，合成ｌＨ＿吡唑一４一甲酸，产率９７．１％。并就合成过程进行了讨论。新路线原料易得，过程简化，适合Ｔ业化生产。其合成路线见图ｌ。ＮＴＪ２７０—３０红＃ｂ光谱仪（天津市拓普仪器有限公司），ｘ一５型显微熔点测定仪（河南巩义予华仪器设备有限公司）。原甲酸三乙酯（分析纯）、氰乙酸乙酯（分析纯）、水合肼（化学纯。８０％）购于阿拉丁试剂（中国）有限公司上海品纯试剂有限公司，其余均为市售，未经纯化直接应用。１．２２一氰基一３一乙氧基一２一丙烯酸乙酯（３）的合成２５０ｍＬ三【Ｊ圆底烧瓶，装有Ｖｉｇｒｅｕｘ分馏柱，依次加入ｍ０１）氰乙酸乙酯、１７．４ｇ（０．１２ｍ０１）原甲酸＿二乙酯、“．３ｌｇ（０．１０．４ｇ乙酸酐、０．１ｇ的氯化锌硅藻士催化剂，加热至１１０℃回流ｌｈ后，继续加热升温至１２８℃，分４次冉加入ｌｇ乙酸酐，并∥。足夕Ｎ＋二｝Ｌ『＋＼／。３Ｏ＼／＋Ｏ从分馏柱上口蒸除乙醇（约２．５ｈ蒸完）后，停Ｉ￡加热。室温放置过夜，析出结晶，过滤并用少量乙醇洗涤，得淡黄色结晶，收率９５％，含量９９．７％（ＨＰＬＣ面积归一法）。ｍ．Ｐ．：５１．９℃（文献值州：５３℃１９’。１．３黛铽√黛“√ＨＮ试Ｈ图１１Ｈ一吡唑一４一甲酸的合成路线ＮＨ２３一氨基一１Ｈ一吡唑－４一甲酸乙酯（４）的合成１０ｇ（０．１７ｍ０１）水合肼和２９ｇ（０．１７ｍ０１）２一氰基一３一乙氧ｍＬ基一２一丙烯酸乙酯在４００９５％乙醇中室温下搅拌１６ｈ。过滤，滤液减压蒸除乙醇，残渣在０℃用异内醚重结晶，得１实验部分１．１仪器与试剂Ｂｒｕｋｅｒ２４．２７ｇ淡黄色晶体。收率为９２％。含蘑９９．６％（ＨＰＬＣ面积归一法１。ｍ．Ｐ．：１０６—１０７℃。‘ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ，）６：１．２９（ｔ，３Ｈ）；４．３ｌ（ｑ，２Ｈ）；６．５９（ｍ，３Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）…’ｏＡＲＸ一３００型核磁共振分析仪（瑞士布鲁克公司），收稿日期：２０１０—０８—２２，修返日期：２０１０—１０—２５作者简介：贾云宏（１９６０一），男．教授，从事医药及其中间体的合成研究。Ｅ－ｍａｉｌ：ｊｉａｙｕｎｈｏｎｇ＠ｔｏｍ．ｔｏｍ。万方数据第２期１．４贾云宏，等：ＩＨ一毗唑．４一甲酸的合成１肛吡唑－４一甲酸乙酯（５）的合成将１５．９９ｇ（０．１ｍ０１）３一氨基一１月一吡唑一４一甲酸乙酯加解．直接过滤即可得部分３一氨基一ｌＨ一吡唑－４一甲酸乙酯，滤液蒸除去乙醇又可得一部分。３一氨基一ｌＨ一吡唑一４一甲酸乙酯的收率有了明显的提高（９９．５％１。在ＩＨ一吡唑一４一甲酸乙酯水解过程中，氢氧化钠的浓度不宦过高，浓度高碱性大导致吡唑开环收率降低。因此采用１０％氢氧化钠溶液加热回流，开始用６ｍｏｌ／Ｌ盐酸酸化。溶液多，不易析出结晶，改用浓盐酸酸化后，溶液量减少，很快析出结晶。本文以便宜的原料，经４步经典反应，合成了ｌＨ一吡唑＿４一甲酸，适合工业化生产。参考文献：【ｌ】１～——～！Ｑ！入３０ｍＬ冰醋酸中，滴力ｆ１３７％盐酸３０．７８ｍＬ，冰水浴降温至０℃后，逐渐加入７．２６ｇ（Ｏ．１０６ｍ０１）亚钠溶液３１．５ｍＬ，滴毕，反应混合物在０ｏＣ搅拌３０ｍｉｎ。加入６２０ｌＩｌＬ无水乙醇，回流ｌｈ，减压蒸除乙醇，残渣用水洗，过滤，水溶液用二氯甲烷提取。有机相用无水硫酸镁ｆ燥，过滤，减压浓缩得到１３．９９ｇ米色固体。收率９９．５％，含量９９．７％（ＨＰＬＣ面积归一法）。ｍ．Ｐ．：６９℃。‘ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６：１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；４．３ｌ（ｑ，２Ｈ。Ｊ＝７．５Ｈｚ）；８．０１（ｓ，２Ｈ）；９．４９（ｓ，ＩＨ）…。１．５１Ｈ一吡唑－４一甲酸（６）的合成赵写英，陈志兵．吡唑类化合物合成方法的研究进展田．宿州学院学报．２００８，２３（３）：９７．１００．将ｌ３．９９ｇ（０．１ｍｏｏｌＨ一吡唑一４一甲酸乙酯和８８ｍＬ１０％氢氧化钠溶液加热回流ｌｈ。冷却至室温后，置冰浴中，用３２％盐酸溶液调节ｐＨ值至４，有黄色固体析出。用冰水浴冷却，抽滤，用冰水洗涤，干燥，得到黄色的固体，极产品用乙醇与水（体积比ｌ：１）的混和液进行莺结晶得ｌＯ．８３ｇ淡黄色晶体，产率９７．１％。ｍ．Ｐ．：２８１℃（文献值㈨：＞２８０℃）。。Ｈ【２】柴窄山，林卅，刘远雄．新型邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂的研究进展【Ｊ】．农药，２００７，４６（３）：１４８．１５３．ｆ３】赵凯，尹冠洪，林翠语．吡唑及其衍生物合成研究进展ｆＪ】，化学世界．２００８：４３４－４３８．ｆ４】曹瑾，张一宾．吡唑类农药的研究进展【Ｊ】．精细化：ｒ中间体，２００７，３７（６）：１－４．ＪＯＮＥＳ．Ｓｔｕｄｉｅｓ４０００．【５】ｌｍｉｄａｚｏｌｅｓ［Ｊ］．ＪＡｍＣｈｅｍＳｏｅ，１９４９，７１（１２）：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ，）：７．８９（ｓ．２Ｈ）；９．０５（ｓ，Ｈ）；１０．３３（ｓ，【６】ＨＡＷＴＨＯＲＮＥＭＥＭｅｔａｌｌａｅａｒｂｏｒａｎｅＣｈｅｌａｔｅｓ：ＵＳ，５０６６４７９［Ｐ】．１９９１．１１．１９．ＩＨ）。”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣＩ，）６：１７２．５，１３４．９．１１５．８，１０４．６。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ｌ１２［Ｍ＋九【７】ＴＨＯＭＡＳＭ，ＨＥＮＤＲＩＫＡ，ＪＯＡＣＨＩＭＮ．ＬａｂｅｌｉｎｇＳｔｒａｔｅｇｉｅｓｏｆＳｅｌｅｃｔｅｄＳｕｂｔｙｐｅｓｏｆｔｈｅａｎｄ２结果与讨论在２一氰基一３一乙氧基一２一丙烯酸乙酯的合成巾，氰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯的投料比文献中报道”２１为１：３．收率为９３％一９４％。不仅浪费原料。还存在溶剂回收、后处理麻烦的问题。实验用自制氯化锌硅藻土催化，采用分馏柱在反应过程中及时将低沸点生成物蒸出。反应逐渐升温，避免开始温度过高原甲酸三乙酯分解，又能够使生成的二乙氧甲基氰乙酸乙酯脱醇生成２一氰基一３一乙氧基一２一丙烯酸乙酯，反应结束后．需静置过夜，使２一氰基一３一乙氧基一２一丙烯酸乙酯充分结晶析出。在３一氨基一ｌＨ一吡唑一４一甲酸乙酯的合成中，文献中报道哺１为回流温度反应４ｈ，肼不稳定，收率较低ｆ８５％），实验采用室温下搅拌，虽反应时间延长１２ｈ，但避免了肼的分【９】［８】Ｈｅｘａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈ［２，３－ｂｌ一１，４－ｏｘａｚｉｎｅ－Ｏｃｔａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｇ】ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－ｔｙｐｅ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬａｂｅｌｌｅｄＰ＇ＷＵＥＲＺＥＲＢ．２＇－Ｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｏ－ＣｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄＲａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＩｓ。‘２００７，５０（５／６）：６１６．６１９．ＥＩＣＫＥＮＫ，ＰＬＡＴＨ２－ｃｙａｎｏａｃｒｙｌｉｃＡｃｉｄＥｓｔｅｒｓａｎｄＨｅｒｂｉｃｉｄｅｓＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＴｈｅｓｅＣｏｍｐｏｕｎｄｓ：ＤＥ，３２２６７４［Ｐ］．１９８３－０３－１５．蔡继平，蒋华江，林昆明．３（５）一氨基吡唑的合成工艺改进【Ｊ】．化Ｔ时刊，２００６，２０（５）：１５．１９．【１０】ＨＯＬＺＥＲＷ，ＳＥＩＲＩＮＧＥＲＧ．Ｎｌ·ＳｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄＥｔｈｙｌ４·Ｐｙｒａｚｏｌｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｓ：ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＳｐｅｃｔｒＯｓｃｏｐｉｃＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＪＨｅｔｅｒｏｅｙｃｌＣｈｅｍ，１９９３，３０：８６５—８７２．【１１】ＧＯＴＴＦＲＩＥＤＨ，ＲＩＣＨＡＲＤｗＰｙｒｉｄａｚｉｎｅｓＸＸＩＩＩ［１，２】ａＮｏｖｅｌＰｙｒｉｄａｚｉｎｅｉｎｔｏＰｙｒａｚｏｌｅＲｉｎｇＣｈｅｍ，１９８４，２ｌ：１７２７．１７３１．Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌ【１２】ＳＴＲＡＬＥＹＪＭ，ＦＩＳＨＥＲＪＨ，ＷＡＬＬＡＣＥＤＪ．ＱｕａｔｅｍｉｚｅｄＰｙｒａｚｏｌｙｌａｚｏＤｙｅｓ：ＵＳ，３５１５７１５［Ｐ］．１９７０—０６－０２．责任编辑：赵平陶氏益农批评ＥＰＡ淘汰磺酰氟有可能危害美国粮食安全ＥＰＡ提议逐步淘汰农药磺酰氟后，陶氏益农立即对ＥＰＡ的决议表示失望，它认为国家建立食品质量保案的初衷是为了保护食品供应，而ＥＰＡ的提议对公众健康和环境保护没有实际意义，甚至会危害本国公众健康。ＥＰＡ为淘汰决议提供７９０ｄ的评议期，来听取各利益相关者的意见，对这些意见进行评估之后再决定是否发布淘汰令。在粮食保护领域，磺酰氟主要用于杀灭鼠类、飞蛾、蟑螂等污染粮食的害虫．广泛用于粮食加工和存储，由于其他产品因破坏臭氧层遭到禁用，这个产品的重要性尤其突出。陶氏称公司正在和以及粮食行业各个利益相关者进行沟通，来共同解决争议。ＥＰＡ称他们提议淘汰此产品是因为收到了书，并且受到激进分子的诉讼威胁。并且发布提议的目的更多的是出于对氟污染的担心，并且承认磺酰氟用于粮食保护用途时只会引起“很少部分“的氟接触。还声称淘汰提议的出台也表明他们在深入贯彻在本国实施了１５年之久的粮食质量保。陶氏则批评，贯彻粮食质量保是为了保证粮食供应，如果实施ＥＰＡＩ均提议。才真正威胁了粮食品质保护，应当寻求更好的办法来服务农业和公众健康。（ｚＰ）万方数据1H-吡唑-4-甲酸的合成
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
贾云宏， 马玉梅， 王立冬， 蔡东， JIA Yun-hong， MA Yu-mei， WANG Li-dong， CAIDong
辽宁医学院药学院,辽宁锦州,121000农药
AGROCHEMICALS2011,50(2)
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