・２８ ・ 垦 盘查 ！生 旦 笪 鲞筮 塑Ｉｎｔ Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２５，２０１１，Ｖｏ１．３１，Ｎｏ．１ ・综述・ 肠易激综合征内脏高敏感性发生机制中相关受体的作用 肖展王承党 摘要：内脏高敏感性（ＶＨＬ）被认为是肠易激综合征（ＩＢＳ）重要的病理生理学改变之一，ＩＢＳ患者肠道低 度炎症产生的炎性介质通过相关受体参与了ＩＢＳ患者ＶＨＬ的发生，此文结合相关文献探讨ＩＢＳ患者ＶＨＬ 发生机制中相关受体的作用。 关键词：肠易激综合征；内脏高敏感性；受体 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—５３４Ｘ．２０１１．０１．００９ 肠易激综合征（ＩＢＳ）是以腹痛和（或）腹部不适 伴排便异常为特征的功能性肠病。目前认为内脏 高敏感性（ＶＨＬ）是ＩＢＳ的重要病理生理学改变之 一，但是其原因和机制尚未完全明确。研究表明， 肠道局部的炎症一免疫紊乱可能是重要的因素，如促 炎辅助Ｔ淋巴细胞１（Ｔｈ１）细胞因子白细胞介素一１ （ＩＬ厂１）、白细胞介素一１２（ＩＬ－１２）和抗炎辅助Ｔ淋巴 细胞２（Ｔｈ２）细胞因子白细胞介素一１０（ＩＬ一１０）、转化 生长因子一￣（ＴＧＦ—Ｂ）失衡，ＩＢＳ患者肠道低度炎症致 其肠道黏膜淋巴细胞、肥大细胞、嗜铬细胞等数目 增加口］，这些细胞产生的炎性介质通过相应的受体， 参与到ＩＢＳ患者ＶＨＬ的发生中。 ＶＨＬ机制目前还不清楚，目前认为ＶＨＬ主要 机制有：（１）内脏机械性感受器的敏感性改变： ＶＨＬ的初级反应部位可能在肠壁的机械性受体， 由肠壁初级传人神经将内脏感觉信息传人中枢。 研究表明，ＩＢＳ患者肠道中肥大细胞（ＭＣ）数目明显 高于正常对照组，其可表达多种受体，如５一羟色胺 受体（５一ＨＴ受体）、蛋白酶活化受体２（ＰＡＲ一２）和辣 椒素受体１（ＶＲ一１）等，体外动物实验亦表明运用特 异性受体拮抗剂可使动物对伤害性刺激反应减弱。 （２）感觉神经传人异常：信号经致敏的初级传人神 经纤维传人脊髓背角神经元，通过神经活性物质如 谷氨酸、Ｐ物质（ＳＰ）等释放增加，致脊髓兴奋性增 高，导致伤害性刺激在传人过程中被放大。由于脊 髓高兴奋性持续存在，即使刺激物质消失仍存在感 觉过敏，故脊髓水平的异常改变对ＶＨＬ形成和维 持有重要的作用。（３）中枢伤害性神经元敏感化： Ｎ一甲基一【）＿天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体的激活是中枢伤 害性神经元敏感化和兴奋性增强的关键因素，而 作者单位：３５０００５福建医科大学附属第一医院消化内科福建医 科大学消化系病研究室 通信作者：王承党，Ｅｍａｉｌ：ｗａｎｇｃｄｈｌ＠ｓｉｎａ．ｔｏｍ ＮＭＤＡ受体拮抗剂对内脏感觉过敏的治疗作用也 支持该结论。 １大麻素受体 大麻素受体（ＣＢ受体）可分为ＣＢ１受体和ＣＢ２ 受体。 ＣＢ１受体集中表达于中枢神经系统（ＣＮＳ）中 疼痛信号转导的区域。此外，周围神经系统 （ＰＮＳ）的传人神经纤维和某些非神经组织也有部分 表达，在调节痛信号转导的大麻素受体中，ＣＢ１受 体起着极其重要的作用。ＣＢ１与Ｇ蛋白耦联，具有 抑制腺苷酸环化酶（ＡＣ）和活化有丝原激活的 蛋白激酶（ＭＡＰＫ）活性的作用。ＣＢ１受体还可通 过Ｇ蛋白与离子通道耦联，促进Ａ型Ｋ 通道开 放，促进Ｋ 内流，并可使Ｄ型Ｋ 通道和Ｎ、Ｐ／Ｑ 型电压依赖性Ｃａ。 通道关闭。此外，ＣＢ１受体还通 过ＡＣ与ＡＤ型Ｋ 通道耦联，且能够激活花生四烯 酸（ＡＡ）和关闭５一ＨＴ受体耦联的离子通道。 ＣＢ２受体主要表达于外周的肥大细胞和免疫 细胞，也是Ｇ蛋白耦联受体，具有活化ＭＡＰＫ和抑 制ＡＣ的活性，导致环磷酸腺苷（ｃＡＭＰ）生成减少， 进而减少蛋白激酶Ａ（ＰＫＡ）而胞内信号转导。 ＩＢＳ患者肠道的低度炎症还可使肥大细胞产生炎性 介质，使初级传人神经元敏感化，释放组胺、５－ＨＴ、 花生四烯酸和神经生长因子等，这些因子可以进一 步导致伤害感受器的敏感化。 研究表明，内源性大麻样物质（ＥＣ）如Ｎ一花生 四烯酸氨基乙醇（ａｎａｎｄａｍｉｎｅ）和２一花生四烯酸甘 油（２一ＡＧ），作用于大麻素受体，可降低电压门控钙 离子通道电流幅度，降低包括谷氨酸在内的神经递 质的释放，并且这种作用能被大麻素受体拮抗剂所 抑制，如ＣＢ１受体拮抗剂ＳＲ１４１７１６Ａ可增加肠道 兴奋性神经递质（如胆碱类）的转运，从而促进内脏 高敏感性的发生；ＣＢ２受体拮抗剂ＡＭ６３０能拮抗 与ＣＢ２受体具有亲和力的激动剂的镇痛作用。曾 国际消化病杂志２０１１年２月 第３１卷箜 塑！ ！ ｇ ！里！ ！ ！ ！ ！： ！ ： ・ ２９ ・ 有报道ＣＢ１受体激动剂ＷＩＮ５５２１２—２对疼痛信号 有较强的抑制和削弱作用，其机制可能与抑制胃肠 之一。 研究表明，辣椒素受体激动剂如辣椒素等，可 道运动，降低疼痛敏感性有关；而位于肥大细胞或 其他免疫细胞上的ＣＢ２受体激活，可减少炎性介质 的释放，减弱生长因子诱发的肥大细胞脱颗粒以及 嗜中性粒细胞聚集，抑制过敏性炎症和之后的初级 传人神经元敏感化而作用于免疫反应。研究表明， ＣＢ２受体激动剂ＡＭ１２４１抑制大鼠机械异常痛觉 激活ＴＲＰＶ１通道，引起Ｃａ 内流，导致初级感觉 神经元兴奋，兴奋性神经递质释放增加，‘引起内脏 高敏感；辣椒素受体阻断剂如Ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ能有效 拮抗辣椒素的生物学效应，包括Ｃａ。 内流引起的去 极化、神经肽的释放；钌红亦可阻断辣椒素诱发的 活化反应，从而降低内脏高敏感性。 过敏和热痛觉过敏，且具有剂量依赖性。 ２辣椒素受体１ 辣椒素受体１（ＶＲ１）属于ＴＲＰ（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃｈａｎｎｅ１）家族，又称ＴＲＰＶ１。 ＶＲ１广泛分布于脊髓背根及迷走神经的中、小神经 元上，以及肠黏膜下神经丛及肌壁间均有ＶＲ１阳性 神经元分布，在中枢神经系统也有分布。人的ＶＲ１ 有８３９个氨基酸，具体位于１７Ｐ１３染色体，由６个跨 膜蛋白组成的非选择性阳离子通道，相对分子质量 为９５ ０００。 ＶＲ１除了可被辣椒素类物质（Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）激活 外，在体内还可被伤害性热刺激和酸性环境激活， 开放后主要是大量的Ｃａ 内流，极少量的Ｍｇ”、 Ｎａ 、Ｋ 内流。当被辣椒素类物质等伤害性刺激激 活后，可引起降钙素基因相关肽（ＣＧＲＰ）及Ｐ物质 （ＳＰ）的释放，后者是重要的神经递质，参与内脏高 敏感性的形成。在腹部不适伴腹泻、便秘症状的 ＩＢＳ患者的直肠基层黏膜和黏膜下层ＶＲ１阳性神 经元细胞数目增加，患者直肠热刺激、直肠扩张刺 激感受性增强，推测ＶＲ１在ＩＢＳ发病过程及内脏痛 觉过敏的产生中起重要作用。Ａｋａｒ等＿２ 用免疫组 织化学方法对２３例ＩＢＳ患者及２２名正常对照的肠 黏膜细胞进行研究，结果发现ＩＢＳ患者的肠道内 ＴＲＰＶ１感觉神经元平均值是正常人的３．５倍， ＴＲＰＶ１高表达与ＩＢＳ具有相关性，说明ＴＲＰＶ１是 ＩＢＳ发生的病理生理学机制之一；用基因敲除技术 在ＶＨＬ动物模型中也得出相似的结论。Ｃａｔｅｒｉｎａ 等＿３ 成功培育出敲除ＶＲ１基因的小鼠，体外培养的 ＴＲＰＶ１阴性小鼠的初级感觉神经细胞对各种有害 刺激的反应都严重削弱。动物实验中发现多种物质 可通过易化ＶＲ１的作用引起内脏痛觉过敏，可通过 激活蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）途径增强了ＶＲ１的敏感性， 经结肠内给药，引起内脏痛觉过敏 ］，应激时肠道黏 膜肥大细胞活化，蛋白酶释放增加。梁志贤等嘲研 究显示，在慢性疼痛中由于有多种炎性介质及生长 因子等作用，通过ＰＫＣ途径激活ＶＲ１，痛觉持续存 在说明可能存在ＶＲ１数量与功能的改变，从而证明 ＶＲ１是引起实验大鼠内脏痛觉过敏的可能原因 ３类胰蛋白酶受体２ １９９４年Ｎｙｓｔｅｄｔ首次从鼠的基因组文库中成 功克隆出３．７Ｋｂ的Ｇ蛋白偶联的基因序列，其表达 的蛋白与凝血酶受体具有类似的结构和活化机制， 被命名为蛋白酶活化受体２（ＰＡＲ一２），其属于Ｇ蛋 白偶联受体（ＧＰＣＲ）家族成员，介导跨膜信号转导。 ＰＡＲ一２由Ｎ端及细胞外袢组成的胞外区、跨膜区、 （ 端及细胞内袢组成的胞内区组成，胰蛋白酶、肥大 细胞产生的类胰蛋白酶是其有效的激活剂，可水解 ＰＡＲ一２胞外区的Ｎ端、暴露去束缚样配体激活序 列，与胞外区相互作用，激活ＰＡＲ一２。ＰＡＲ一２可表 达于脊髓背根神经节的伤害性神经元，与Ｐ物质、 （ ＧＲＰ及ＴＲＰＶ１共表达，ＰＡＲ一２还可表达于肠道 的初级感觉传人神经元，与肠道痛党密切相关。 杨延旭等 研究表明，ＩＢＳ患者回肠末端、回盲 部、升结肠黏膜固有层ＭＣ密度较对照组明显增 多。王承党等＿７ 研究证实，ＩＢＳ患者升结肠黏膜 ＭＣ数量与类胰蛋白酶含量高于正常对照组，且 ＭＣ及类胰蛋白酶与ＩＢＳ之间有明确的关系，这与 国内外的一些研究结果相一致 ］。ＩＢＳ患者肠道低 度炎症可促使肥大细胞活化释放类胰蛋白酶，临床 研究亦表明ＩＢＳ患者结肠标本胰蛋白酶、类胰蛋白 酶的表达及蛋白水解活性增加，其上清液给予小鼠 灌肠后可通过激活ＰＡＲ一２引起内脏高敏感现象 ］， 类胰蛋白酶可识别裂解ＰＡＲ－２受体Ｎ一末端的特殊 部位，完整受体的Ｎ一末端被裂解后形成新的Ｎ一末 端（即系锁配体），系锁配体与细胞外袢相互作用进 而激活ＰＡＲ一２，激活ＰＡＲ一２后的大部分信号转导途 径通过活化磷脂酶ｃ并由Ｇ蛋白介导 。］，从而产 生内脏高敏感、肠道通透性增高、肠道动力紊乱、肠 道炎症等生物学效应。 另有研究表明，结肠内给予低剂量的ＰＡＲ－２的 激动剂和胰蛋白酶可促使脊髓Ｌ４—６表达Ｆｏｓ增加， 产生直肠延迟的痛觉增敏效应，其可能机制为：肥 大细胞释放的类胰蛋白酶、肠上皮细胞、内皮细胞 分泌的胰蛋白酶激活ＰＡＲ一２引起外周ＮＫ１受体激 活；激活ＥＲＫ１／２，促使紧密连接蛋白和其周围丝状 肌动蛋白的重分布，导致肠道屏障的改变，增加了 ・３０・ 垦 盘查 ！生 旦 第３１卷第１期Ｉｎｔ Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ，ＦｅｂｒｕａｒＹ ２５，２０１１，Ｖｏ１．３１，Ｎｏ．１ 肠道的通透性，增加了液体甚至是微生物跨越肠黏 膜的通道；促进缓激肽释放，致敏ＴＲＰＶ１受体 ］。 同时ＰＡＲ－２也参与以黏膜下水肿和粒细胞浸润为 特征的人体微炎症的发生 。 ＰＡＲ一２选择性肽类激动剂如按照受体活化序 Ｎａ 、Ｃａ 浓度的显著升高，激活Ｐ３８ＭＡＰＫ，将信 号传递给下游的信号分子［１引，引起内脏敏感性增 高；小胶质细胞还可释放生物活性因子干扰临近脊 髓背角神经元突触，增加脊髓背角神经元的兴奋 性，增强神经疼痛转导信号，从而产生异常疼痛反 应，研究表明，Ｐ２Ｘ４在内脏痛觉过敏反应过程中， 可能是小胶质细胞活化的启动因素，即痛觉过敏维 持作用的启动因素。 目前缺乏特异性的Ｐ２Ｘ４受体拮抗剂。研究表 列人工合成的ＳＬＩＧＲＬ－ＮＨ２（ＳＬＰ—ＮＨ２）可直接结 合到受体而使其激活，从而模拟了内源性激活剂的 作用。研究表明，结肠内给予ＰＡＲ一２受体激动剂可 促进Ｔｈｌ细胞介导的实验性结肠炎症的发展，促进 炎性介质的释放，产生痛觉过敏，而缺乏生理功能 明，小剂量可抑制小胶质细胞的激活，使选 的反肽作用于ＰＡＲ一２却没有类似的反应发生，故推 择性表达于小胶质细胞表面的Ｐ２Ｘ４受体表达减 测ＰＡＲ一２参与了ＩＢＳ的发生。 少，从而降低了内脏高敏感性［１ ，故Ｐ２Ｘ４受体为 ４ Ｐ２Ｘ受体 ＩＢＳ治疗提供了一个新的靶点，而研究Ｐ２Ｘ４受体 三磷酸腺苷（ＡＴＰ）是机体内最直接也是最主 发生机制将会揭开ＩＢＳ治疗的新篇章。 要的供能物质，同时还是重要的神经递质，研究发 ５ Ｎ－甲基一Ｄ一天冬氨酸受体 现ＡＴＰ可以作为重要的信号分子作用于激活的小 Ｎ一甲基一Ｉ）＿天冬氨酸受体（ＮＭＤＡＲ）是中枢神 胶质细胞表面，通过嘌呤受体产生作用参与了中枢 经系统中兴奋性递质谷氨酸受体的一种类型，属于 神经和外周神经疼痛的发生机制Ｌ】 。ＡＴＰ受体分 离子型受体，ＮＭＤＡＲ有ＮＲ１、ＮＲ２Ａ—Ｄ、ＮＲ３Ａ—Ｂ 为Ｐ１和Ｐ２受体两大类，Ｐ１受体又称为腺苷受体， 等７种亚单位，ＮＭＤＡＲ是由ＮＲ１、ＮＲ２或ＮＲ３构 属于Ｇ一蛋白偶联受体；Ｐ２受体分为Ｐ２Ｘ和Ｐ２Ｙ受 成的异聚体，其中ＮＲ１是必需成分，ＮＲ２、ＮＲ３修 体两大类，Ｐ２Ｙ受体为Ｇ一蛋白偶联受体，目前发现 饰了整个受体的功能特性。ＮＲ１分布于中枢神经 Ｐ２Ｙ受体家族有８种亚型。Ｐ２Ｘ是一种允许Ｎａ 系统全部的神经元；ＮＲ２Ａ几乎存在于整个脑组织； 和Ｃａ。 内流的非选择性阳离子通道，已发现的Ｐ２Ｘ ＮＲ２Ｂ存在于前脑、海马ＣＡ１和ＣＡ３区锥形细胞 受体家族有７种亚型，Ｐ２Ｘ受体表达于与伤害性信 核ＤＧ颗粒细胞；ＮＲ２Ｃ分布在小脑、丘脑和嗅泡； 息传递有关的初级传人神经元的胞体、中枢端和外 ＮＲ３Ａ分布于海马、皮质和中脑；ＮＲ３Ｂ主要分布在 周端。 脑干和脊髓躯体运动神经元。 Ｐ２Ｘ４是Ｐ２Ｘ受体的一个亚型，最早从脑内被 ＮＭＤＡＲ是配体依赖性Ｃａ。 通道，ＮＭＤＡＲ激 克隆，在神经系统内分布最广泛，目前研究较透彻， 活后使Ｃａ 内流增加，诱导背角神经元产生兴奋性 人Ｐ２Ｘ４受体基因含有１１个外显子和１３个内显 突触后电位，在痛敏中激活的信号转导通路包括对 子，其ｍＲＮＡ长度为２Ｋｂ，Ｐ２Ｘ４受体需要形成异 ＰＫＣ的激活、对ＮＯ－ｃＧＭＰ通路的激活、脊髓锰过 聚体后才具有生物学活性，曾有报道Ｐ２Ｘ４受体在 氧化物岐化酶的硝化失活等。孙怡宁等ｎ ］研究发 结肠隐窝内有特异性表达。研究表明，Ｐ２Ｘ４受体 现，存在肠道炎症的ＩＢＳ大鼠脊髓背角有大量 在薄束核、楔束核密集分布，背根神经节、三叉神经 ＮＭＡＤＲ１和ＮＭＤＡＲ２Ａ／Ｂ阳性细胞，其计数与对 节也有Ｐ２Ｘ４阳性的神经胶质细胞，可能与介导 照组相比明显增加，表明ＮＭＤＡＲ参与产生和维持 ＡＴＰ在躯体感觉传递中起作用，在动物模型中，鞘 ＩＢＳ患者中枢内脏高敏感性。ＮＭＤＡＲ激动剂Ｎ一甲 内注射含有ＡＴＰ培养液激活的小胶质细胞可诱导 基一 天冬氨酸可使ＮＭＤＡＲ兴奋，引起大量Ｃａ ’ 发生病理性疼痛。提示小胶质细胞表达足量的 内流，引起兴奋性氨基酸的释放，从而导致了内脏 Ｐ２Ｘ４受体可诱导病理性疼痛的发生，并产生痛觉 高敏感性。而ＮＭＤＡＲ竞争性拮抗剂如ＡＰ５、 过敏。王景杰等［¨］研究发现，ＩＢＳ患者脊髓后角 ＡＰ４、ＣＰＰ和ＣＧ￥１９７５５作用于兴奋性氨基酸的识 Ｐ２Ｘ４阳性产物明显增加，Ｐ２Ｘ４阳性突起与轴突、 别位点，竞争性阻断兴奋性氨基酸与ＮＭＤＡＲ结 树突、胶质细胞构成接触，突触间明显表达增加。 合，从而降低了ＶＨＬ。研究表明，以反复结直肠扩 ＩＢＳ患者肠道存在低度炎症，而肠道炎症可使脊髓 张建立ＶＨＬ的大鼠模型，经髓鞘注入非竞争性 背角小胶质细胞激活，进而使Ｐ２Ｘ４受体表达上调 ＮＭＤＡＲ拮抗剂ＭＫ一８０１观察其对结直肠扩张后 致神经超敏，同时初级感觉神经元释放ＡＴＰ与小 腹肌收缩的影响，发现ＮＭＤＡ受体拮抗剂可完全 胶质细胞表面的Ｐ２Ｘ４受体结合，也可激活Ｐ２Ｘ４ 消除非伤害性和伤害性结直肠刺激的ＶＨＬ，提示反 受体，Ｐ２Ｘ４受体激活后产生内向电流，引起细胞内 复结直肠扩张导致了ＮＭＤＡ受体活化，使其同时 国际消化病杂志２０１１年 笙 ！鲞箜 塑 ！ 旦 ！ ！塑型 ！ ！ ！ ： ！ ： 在参与非伤害性和伤害性感觉传导中发挥了重要 作用。但ＮＭＤＡＲ拮抗剂对未致敏大鼠的痛阈并 无影响，表明ＮＭＤＡ受体在内脏痛觉过敏中起特 异性作用。Ｓｏｌｉｍａｎ等 研究表明，通过鞘内注射 王承党，郭朝书．肥大细胞和类胰蛋白酶在腹泻型肠易激综合 征升结肠粘膜中的表达及意义．世界华人消化学杂志，２０１０， １８：１６８２ １６８６． Ｇｕｉｌａｒｔｅ Ｍ，Ｓａｎｔｏｓ Ｊ，Ｄｅｔｏｒｒｅｓ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｄｉａｒｒｈｏｅａ ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ ＩＢＳ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｓｈｏｗ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｉｎ ｔｈｅ ＮＭＤＡ引起大鼠痛阈的降低，呈剂量依赖性的减少 疼痛指数，应用ＭＫ一８０１可显著抑制该变化，证明脊 髓ＮＭＤＡ系统与大鼠痛觉过敏的形成密切相关， 脊髓ＮＭＤＡＲ的激活在长时程疼痛反应中起用。 ｅｊｕｎｕｍ．Ｇｕｔ，２００７，５６：２０３—２０９． Ｃｅｎａｃ Ｎ，Ａｎｄｒｅｗｓ ＣＮ，Ｈｏｌｚｈａｕｓｅｎ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐａｉｎ ｉｎ ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２００７，１１７：６３６—６４７． Ｖｅｒｇｎｏｌｌｅ Ｎ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ 目前ＩＢＳ病因未明，但ＩＢＳ发病不是单一因素 （ｐａｒｓ）ｉｎ ｔｈｅ ｇｕｔ．Ｇｕｔ，２００５，５４：８６７—８７４． 造成的，内脏敏感性增高是ＩＢＳ患者许多临床症状 Ｊａｃｏｂ Ｃ，Ｙａｎｇ ＰＣ，Ｄａｒｍｏｕｌ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｔｒｙｐｔａｓｅ 的基础，引起ＶＨＬ的原因众多，ＩＢＳ患者肠道存在 ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｐａｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， 低度炎症，而炎性介质受体活化是ＩＢＳ患者ＶＨＬ ２００５，２８０：３１９３６—３１９４８． Ｋａｗａｂａｔａ Ａ，Ｋａｗａｏ Ｎ，Ｋｉｔａｎｏ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｌｏｎｉｃ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ 的主要原因，如何降低ＶＨＬ？如何针对导致ＶＨＬ ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｂｙ ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｉｎ ｍｉｃｅ： 的特异性受体选择相应药物治疗？将成为ＩＢＳ患者 Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ．Ｎｅｕｒｏ Ｓｃｉ Ｌｅｔｔ，２００６， 治疗的主要目标。 ４０２：１６７—１７２． ９ ¨ 他 仍 Ｓａｗｙｎｏｋ Ｊ．Ａｄｅｎｏｓｉ¨ 三ｌ ｎｅ ａｎｄ ＡＴＰ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ ” 参 考 文 献 Ｐｈａｒｍａｅｏｌ，２００７，１７７：３０９ ３２８． １ Ｂｅｒｅｉｋ Ｐ，Ｖｅｒｄｕ ＥＦ，Ｃｏｌｌｉｎｓ ＳＭ．Ｉｓ ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａ 王景杰，王胜智，夏德雨．结肠扩张刺激对Ｐ２Ｘ４受体在ＩＢＳ大 Ｌｏｗ—ｇｒａｄｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄ ｓｅａｓｅ？Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｃｌｉｎ 鼠神经中枢中表达的影响．胃肠病学和肝病学杂志，２００８，１７： Ｎｏｒｔｈ Ａｍ，２００５，３４ ２３５—２４５． ８１３—８１７． ２ Ａｋｂａｒ ＡＹ，Ｙｉａｎ Ｐ，Ｆａｃｅｒ ＪＲ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｃａｐｓａｉｃｉｎ Ｃｕｉ Ｙ，Ｃｈｅｎ ＪＬ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ３８ ｍｉｔｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｒｐｖｌ—ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｓｅｎｔｏｒｙ ｆｉｂｅｒｓ ｉｎ ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｓｐｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｇｕｔ ｗｉｔｈ ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｐａｉｎ．Ｇｕｔ，２００８，５７： ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，２００６，１０６９：２３５—２４３． ９２３ ９２６． 周双琼，袁红斌，鄢建勤，等．小剂量抑制慢性神经痛 ３ Ｃａｔｅｒｉｎａ ＭＪ．Ｃｈａｐｔｅｒ １６ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒ： 大鼠大脑皮质Ｐ２Ｘ４受体表达．临床医学杂志，２００９，３７： ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ＴＲＰＶＩ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｈａｎｄｂ ｃｌｉｎ ５４８—５５１． Ｎｅｕｒｏｌ，２００６，８１：２２ｌ一２２９． 孙怡宁，罗金燕，商澎，等．脊髓背角Ｎ一甲基一Ｉ）＿天冬氨酸受体 ４ Ｋａｗａｂａｔａ Ａ，Ｋａｗａｏ Ｎ，Ｋｉｔａｎｏ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｌｏｎｉｃ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ 在结肠炎大鼠内脏高敏感性中的作用．中南大学学报，２００５， ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｂｙ ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－２ ｉｎ ｍｉｃｅ： ３０：５０４—５０９． ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｒｌｔ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ．Ｎｅｕｒｏ Ｓｅｉ Ｌｅｔｔ，２００６， Ｓｏｌｉｍａｎ ＡＣ，Ｙｕ ＪＳ，Ｃｏｄｅｒｒｅ ＴＪ．ＭＧＩｕ ａｎｄ ＮＭＤＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４０２：１６７—１７２． ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｔｏ ｃａｐｓａｉｃｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｈｅｒｍａｌ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ５ 梁志贤，季文进，洪迅，等．辣椒素受体在肠易激综合征内脏 ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００５，４８：３２５—３３２． 痛觉过敏中的作用．热带医学杂志，２００７，４：３４２—３４４． （收稿日期：２０１０—１０—０９） ６ 杨延旭，张正坤，曾海龙．结肠粘膜肥大细胞活化及外周Ｔ淋 （本文编辑：李瑞芳） 巴细胞亚群的变化在肠易激综合征发病中的作用．青岛医药卫 生，２００８，４０：８５—８７． （上接第１５页） １３郑敏，许祥丽．利用三维超声及等回声塑造影剂测定胃排空时 １８ Ｄａｒｉｕｓｚ Ｓ，Ａｒｔｕｒ Ｓ，Ｍｏｎｉｋａ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙ ｍｅｔｈｏｄｓ 间．医学影像学杂志，２０１０，２Ｏ ９９—１０２． ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ｏｆ ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ ｔｒａｃｔ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｐｏｌ Ｍｅｒｋｕｒ １４张万方，陈建伟，连至诚．胃的运动功能及其检测．中国临床 Ｌｅｋａｒｓｋｉ。２００７，２２：４３４—４３６． 康复，２００４，８：２５—２８． １９ Ｇｉｕｌｉａｎｏ Ｍａｒｉａｎｉ，Ｇｉｕｓｅｐｐｅ Ｂｏｎｉ，Ｍａｒｃｏ Ｂａｒｒｅｃａ。ｅｔ ａ１． １５ Ｋｗｉａｔｅｋ ＭＡ，Ｆｏｘ ＭＲ，Ｓｔｅｌｎｇｏｅｔｔｅｒ Ａ。ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ Ｇａｓｔｒｏｅｓ０ｐｈａｇｅａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ ｏｎ ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ ｇａｓｔｒｉｃ ｖｏｌｕｍｅ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ。２００４，４５：１００４—１０２８． ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ａｎｔｒａｌ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ ｗａｖｅｓ ａｎｄ ｅｍｐｔｙｉｎｇ Ｉ ａｎ ＭＲＩ ２０（）ｄｕｎｓｉ ＳＴ，Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ Ｍ．Ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｉｎ ｎｕｃｌｅａｒ ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｍｏｔｉｌ，２００９．２１ ｉ ９２８—９７１． ｍｅｄｉｃｉｎｅ：ｇａｓｔｒ０ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｏｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ． Ｓｅｍｉｎ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ， １６赵舒．任超世．无创检测与评价胃动力功能一生物电阻抗方法． ２００９，３９：１８６－１９４． 世界华人消化杂志，２００６．１４，４６５—４６９． （收稿日期：２０１０—０９—２６） １７黄颖秋．胃轻瘫练台征的诊断和治疗．世界华人消化杂志， （本文编辑：周骏） ２００Ｉ，９。１１６５－１１６６．
