．３８４４． 现代中西医结合杂志Ｍｏｄｅｒｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１６ Ｄｅｃ，２５（３４） 丹参酮胶囊对缺血性脑卒中合并颈动脉粥样硬化 血清黏附分子及基质金属蛋白酶的影响 张建明 ，林兴建 ，徐海青 ，童 慧 ，姜爱钟 ，林福军 （１．东南大学附属中大医院江北院区，江苏南京２１００４４；２．江苏省南京市脑科医院，江苏南京 ２１００２９；３．东南大学附属中大医院，江苏南京２１０００９） ［摘要］ 目的 观察丹参酮胶囊对缺血性脑卒中合并颈动脉粥样硬化血清黏附分子及基质金属蛋白酶的影响。 方法 将１１０例缺血性脑卒中合并颈动脉粥样硬化患者随机分为观察组５５例和对照组５５例，对照组给予常规西医 治疗，观察组在对照组治疗基础上给予丹参酮胶囊治疗，２粒／次，３次／ｄ，疗程１２周。检测２组治疗前后血清中单核 细胞黏附分子（ＩＣＡＭ一１）、血管细胞黏附分子一１（ＶＣＡＭ—１）、Ｅ一选择素及ＣＤ４０水平及基质金属蛋白酶一１（ＭＭＰ一 １）、ＭＭＰ一２、ＭＭＰ一９及金属蛋白酶组织抑制剂（ＴＩＭＰ一１）水平，记录２组治疗前后颈动脉内膜中层厚度（ＩＭＴ）、斑 块面积、斑块数量、斑块Ｃｒｏｕｓｅ积分。结果２组治疗后血清ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ一１、Ｅ一选择素、ＣＤ４０及ＭＭＰ一１、ＭＭＰ一 ２、ＭＭＰ一９水平均较治疗前显著降低（Ｐ均＜０．０５），而ＴＩＭＰ一１水平显著升高，且观察组上述指标改善情况明显优于 对照组（Ｐ均＜０．０５）；２组治疗后ＩＭＴ、斑块面积、斑块数量、斑块Ｃｒｏｕｓｅ积分均显著降低（Ｐ均＜０．０５），且观察组上 述指标均明显低于对照组（Ｐ均＜０．０５）；２组治疗期间均未发现明显不良反应。结论丹参酮胶囊能够显著降低缺 血性脑卒中合并颈动脉粥样硬化患者ＩＭＴ，缩小斑块面积，且安全可靠，其机制可能与抑制血清黏附分子及调节基质 金属蛋白酶活性有关。 ［关键词］ 丹参酮胶囊；缺血性脑卒中；颈动脉粥样硬化斑块；血清黏附分子；基质金属蛋白酶 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８—８８４９．２０１６．３４．０３ｌ ［中图分类号］ Ｒ７４３ ［文献标识码］ Ｂ ［文章编号】 １００８—８８４９（２０１６）３４—３８４４—０４ 颈动脉是动脉粥样硬化（ＡＳ）最常累及的部位，临床中缺 用，如何抑制此类血清黏附分子及调节基质金属蛋白酶活性， 血性脑卒中（脑梗死）患者常同时合并有颈动脉粥样硬化斑 进而延缓或逆转此类患者颈动脉粥样硬化进程，降低降低 块，相关研究显示，有４１．２％～６４．８％的脑梗死患者经过颈 ＩＭＴ，缩小斑块面积，从而改善患者预后已经成为临床医师关 动脉超声检查出颈动脉粥样硬化斑块…。由于颈动脉粥样 注的重点。本研究观察了参酮胶囊对缺血性脑卒中合并颈动 硬化斑块显著增加了卒中患者的死亡风险，因此，脑梗死合并 脉粥样硬化血清黏附分子及基质金属蛋白酶的影响，现报道 有颈动脉粥样硬化斑块患者被认为是发生心脑血管不良事件 如下。 的高危患者 。临床研究显示，相关血清黏附分子及基质金 １ 临床资料 属蛋白酶在颈动脉粥样硬化斑块发生发展中发挥了重要作 １．１一般资料选取２０１５年１月一２Ｏ１６年１月收治的１１０ ［５］ 欧海山．胫骨平台骨折患者术后功能评价方法探讨［Ｊ］．海南 ［Ｊ］．中国综合临床，２０１４，３０（１３）：７１—７３ 医学，２０１３，２４（１０）：１５０５—１５０６ ［１２］周春晖，刘儒森，邱桂斌，等．复杂性胫骨平台骨折的手术治疗 ［６］ 陈海峰，王健，胡勇，等．自体富血小板血浆与人工骨混合物治 ［Ｊ］．中国矫形外科杂志，２０１０，１８（２２）：１９２３—１９２５ 疗胫骨平台骨折合并骨缺损的临床应用［Ｊ］．中国骨与关节外 ［１３］马钢，刘晓民，黄健，等．复杂胫骨平台骨折的手术治疗原则及 科，２０１４，（７３）：２１３—２１６ 疗效观察［Ｊ］．实用骨科杂志，２０１２，１８（１２）：１１４０—１１４２；１１５１ ［７］ 李世芳，孙健，周道政，等．双切口双钢板及锁定钢板内固定修 ［１４］文浩，段戡，袁长深，等．锁定钢板与双钢板内固定治疗Ｓｃｈａｔｚｋ－ 复胫骨平台骨折的稳定性比较［Ｊ］．中国组织工程研究，２０１４， ｅｒ ＩＶ一Ⅵ型胫骨平台骨折的Ｍｅｔａ分析［Ｊ］．中国矫形外科杂 １８（２６）：４１７９—４１８４ 志，２０１４，２２（２０）：１８４２—１８４６ ［８］ 方汉民，马少云，黄辉春，等 胫骨平台骨折ｌ临床治疗经验探讨 ［１５］徐华，蔡宇，李文成，等．外侧锁定钢板联合内侧支持钢板与双 ［Ｊ］．广州中医药大学学报，２０１１，２８（４）：３６２—３６５ 支持钢板治疗复杂胫骨平台骨折的疗效对比［Ｊ］．中国老年学 ［９］ 傅隼，于沈敏，蔡兵，等．双侧钢板内固定术治疗Ｓｃｈａｎｔｚｋｅｒ ＶＩ 杂志，２０１３，３３（１１）：２５５４—２５５６ 型胫骨平台骨折效果观察［Ｊ］．山东医药，２０１３，５３（８）：６４—６６ ［１６］王芳，史法见，赵晓龙，等．锁定钢板治疗复杂胫骨平台骨折的 ［１０］吴世龙，翟文亮，丁真奇，等．辅助后内侧小切口阻挡钢板治疗 疗效和安全性分析［Ｊ］．组织工程与重建外科杂志，２０１３，９（５）： ＳｃｈａｎｔｚｋｅｒＶ、ＶＩ型胫骨平台骨折［Ｊ］．临床骨科杂志，２０１２，１５ ２７３—２７５ （３）：３１３—３１４ ［收稿日期］２０１６—０２—２２ ［１１］徐秀成，柴充，谢纪宝，等．胫骨平台骨折的手术方法与策略 现代中西医结合杂志Ｍｏｄｅｒｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１６ Ｄｅｃ，２５（３４） ・３８４５． 例缺血性脑卒中合并颈动脉粥样硬化患者为研究对象，患者 出管腔，且ＩＭＴ≥１．３ ｍｍ。患者自愿参加本次研究并签署知 均为首次发病，且发病至最人院时间≤１２ ｈ。缺血性脑卒中 情同意书。排除脑出血、严重的心肝肾功能不全、脑肿瘤、造 诊断符合中华医学会第四次全脑血管病学术会议修订的《各 血系统疾病、认知功能障碍、精神障碍、对试验药物及其辅料 类脑血管病的诊断要点》 中的脑梗死诊断标准，且经过颅 等过敏者。将１１０例纳入研究的患者按照随机数字表分为观 脑ｃＴ或ＭＲＩ证实。测量颈动脉分叉处近端１ ｅｍ的中层内 察组５５例及对照组５５例，２组一般资料比较差异无统计学 膜厚度（ＩＭＴ），粥样硬化斑块定义为 ：局限性回声结构突 意义（Ｐ均＞０．０５），具有可比性。见表１。 表１ ２组一般资料比较 １．２治疗方法对照组给予西医常规治疗，包括低盐低脂饮 公司）；②记录２组治疗前后颈动脉内膜中层厚度（ＩＭＴ）、斑 食、戒烟忌酒、控制血压血脂、抗血小板抗凝、扩张脑血管、营养 块面积、斑块数量、斑块Ｃｒｏｕｓｅ积分。 脑细胞、维持水电解质平衡处理。观察组在对照组基础上给予 １．４统计学方法 应用ＳＰＳＳ １９．０统计软件进行分析。计 丹参酮胶囊（河北兴隆希力药业有限公司生产，国药准字 量资料以牙±ｓ表示，组间比较采用成组ｔ检验；计数资料处理 Ｚ１３０２０１１０，规格：０．２５ ｓ／粒）口服，２粒／次，３次／ｄ，疗程ｌ２周。 采用ｘ 检验，Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。 １．３观察指标①检测２组治疗前后血清单核细胞黏附分 ２ 结 果 子（ＩＣＡＭ一１）、血管细胞黏附分子一１（ＶＣＡＭ一１）、Ｅ一选择 ２．１ ２组治疗前后血清ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ一１、Ｅ一选择素及 素、ＣＩＭＯ及基质金属蛋白酶一１（ＭＭＰ一１）、ＭＭＰ一２、ＭＭＰ一９及 ＣＤ４０水平比较２组治疗后血清ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ一１、Ｅ一选 金属蛋白酶组织抑制剂（ＴＩＭＰ一１）水平，采用双抗体夹心酶 择素及ＣＤ４０水平均较治疗前显著降低（Ｐ均＜０．０５），且观察 联免疫法（ＥＬＩＳＡ）测定（试剂盒购自厦门慧嘉生物科技有限 组上述指标改善情况显著优于对照组（Ｐ均＜０．０５）。见表２。 表２ ２组治疗前后血清ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ一１、Ｅ一选择素及ＣＤ４０水平比较（ ±ｓ， ｇ／Ｌ） ２．２ ２组治疗前后血清ＭＭＰ一１、ＭＭＰ一２、ＭＭＰ一９，ＴＩＭＰ一 ２．４ ２组不良反应发生情况２组治疗期间均未发现明显不 １水平比较２组治疗后血清ＭＭＰ一１、ＭＭＰ一２、ＭＭＰ一９水 良反应。 平均显著降低（Ｐ均＜０．０５），而ＴＩＭＰ一１水平显著升高（．Ｐ ３讨 论 均＜０．０５），观察组上述指标改善情况显著优于对照组（Ｐ均＜ 缺血性脑卒中合并颈动脉粥样硬化斑块患者作为一类发 Ｏ．０５）。见表３。 生心脑血管不良事件的高危人群已经逐渐得到临床医师的关 ２．３ ２组治疗前后ＩＭＴ、斑块面积、斑块数量、斑块Ｃｒｏｕｓｅ积 注。在进行脑卒中二级预防治疗的同时，如何抑制此类患者 分比较２组治疗后ＩＭＴ、斑块面积 斑块数量、斑块Ｃｒｏｕｓｅ 颈动脉粥样硬化发展，保持不稳定性斑块的稳定，缩小斑块面 积分均显著降低（Ｐ均＜０．０５），且观察组上述指标改善情况均 积，进而降低患者的死亡风险就显得十分关键 。诸多研究 优于对照组（Ｐ均＜０．０５）。见表４。 一显示，在颈动脉粥样硬化的发生发展中相关血清黏附分子及 ・３８４６・ 现代中西医结合杂志Ｍｏｄｅｒｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１６ Ｄｅｃ，２５（３４） 基质金属蛋白酶在颈动脉粥样硬化斑块发生发展中发挥了重 应，加速ＡＳ形成及增加斑块不稳性（如降解粥样斑块纤维 帽、诱导斑块破裂）及急性心脑血管事件风险 Ｊ。ＴＩＭＰ一１ 则是基质金属蛋白酶家族的内源性抑制分子，能够拮抗基质 要作用 。ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ一１、Ｅ一选择素及ＣＤ４０水平 是常见的血清黏附分子，此类黏附分子与炎症反应的发生的 密切相关，能够诱导炎性反应呈级联式放大，促进炎性细胞因 子大量浸润损伤内皮细胞，引起脂质沉积及动脉粥样硬化。 ＩＣＡＭ一１能够诱导嗜酸性粒细胞及单核细胞向血管内皮移 行，加速泡沫细胞形成促进斑块的发展。Ｅ一选择素则是一 金属蛋白酶的生物学效应（如抑制斑块形成及粥样斑块的降 解，稳定斑块等） 。因此，临床如何有效抑制患者的血清黏 附分子，调节基质金属蛋白酶活性，进而延缓或逆转此类患者 颈动脉粥样硬化进程，改善患者预后已经成为临床治疗的新 靶点。 种促炎细胞因子，在细胞因子活化的内皮细胞表面高度表达， 目前被认为是造成炎症反应的重要细胞分子标记物…。 ＶＣＡＭ一１则能够直接介导多种炎性递质与血管内皮的黏附， 促进内皮损伤。ＣＤ４０是一种肿瘤坏死因子超家族成员，亦被 中医学认为缺血性脑卒中的形成的原因在于血液黏滞， 血流缓慢，并认为“血瘀证”是该病发生发展的病理中心环 节… 。丹参酮胶囊是临床常用的活血化瘀类中药，其主要的 有效成分为水溶性质的酚酸，具有良好的活血祛瘀、调经止 称之为ｇｐ３９，其能够通过与其配体ＣＤ４０Ｌ相结合诱导炎症反 应的发生发展 。 痛、养血安神、凉血消痈等功效。现代药理学研究显示，丹参 酮具有多种生理生化作用：①能够保护血管内皮细胞，抑制 血管内皮细胞脂质过氧化损害，保护脑细胞，扩张血管，加快 血清ＭＭＰ一１、ＭＭＰ一２、ＭＭＰ一９及ＴＩＭＰ一１是基质金 属蛋白酶家族中的重要成员，参与了动脉粥样硬化发生发展 的整个病理生理过程。血清ＭＭＰ一１、ＭＭＰ一２、ＭＭＰ一９可 降解细胞外基质（ＥＣＭ），诱导粥样斑块内血管的生成，亦能 够上调血管内皮细胞生长因子（ＶＥＧＦ）的表达，促进炎性反 血液流动，增加血液ＮＯ浓度，改善组织微循环 。②能够 抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，抑制动脉粥样硬化并稳定 斑块，还具有抗炎抗氧化效应。此外，丹参能够抑制动脉粥样 现代中西医结合杂志Ｍｏｄｅｒｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ Ｗ ｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１６ Ｄｅｃ，２５（３４） ．３８４７． 硬化兔基质金属蛋白酶一２表达，从而起到抗动脉硬化作 床神经病学杂志，２０１４，２７（３）：１９６—１９８ 用 １３ｊ；还可下调哮喘大鼠的基质金属蛋白酶一９水平，抑制 ［７］李宗信，黄小波，陈，等．老年颈动脉硬化患者血清黏附分 气道重塑 ；能够通过下调大鼠离体肝脏保存再灌注后肝脏 子的研究［Ｊ］．中国老年学杂志，２００９，２９（１８）：２２８５—２２８７ 中ＩＣＡＭ一１ ｍＲＮＡ的表达，从而抑制血清ＩＣＡＭ一１的水 ［８］ 徐梦怡，周俊山，刘宇恺，等．中青年脑梗死患者颈动脉粥样硬 平 。 化及其血清基质金属蛋白酶一９、组织基质金属蛋白酶抑制剂一 本研究结果显示，２组治疗后的血清ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ一 １、超敏Ｃ反应蛋白水平的改变［Ｊ］．临床神经病学杂志，２０１２， １、Ｅ一选择素、ＣＤ４０、ＭＭＰ一１、ＭＭＰ一２、ＭＭＰ一９水平及ＭＴ、 ２５（２）：８５—８８ ［９］ 马清峰，李建军，熊亮，等．血脂康胶囊对老年颈动脉粥样硬化 斑块面积、斑块数量、斑块Ｃｒｏｕｓｅ积分治疗前显著降低，而 患者ＣＩＭＴ、血脂、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ、ＭＭＰ一９的影响［Ｊ］．山东医 ＴＩＭＰ一１升高，观察组上述指标改善情况显著优于对照组。 药，２０１３，５３（３３）：９—１１ 提示丹参酮胶囊能够显著降低缺血性脑卒中合并颈动脉粥样 ［１０］蒋群龙．ＨＣＹ、ＭＭＰ一９／ＴＩＭＰ一１失衡与颈动脉粥样硬化斑块 硬化患者ＩＭＴ，缩小斑块面积，且安全可靠，其机制可能与抑 稳定性的关系［Ｄ］．泰山：泰山医学院，２０１３ 制血清黏附分子及调节基质金属蛋白酶活性有关。 ［１１］蓝宇，肖建新，郑天勇，等．丹参川芎嗪注射液治疗急性脑梗死 ［ 参 考 文 献 】 的疗效及对溶血磷脂酸、Ｐ选择素的影响［Ｊ］．现代中西医结合 ［１］李金兰，张小宁，戴黎，等．前蛋白转化酶枯草溶菌素９基因在 杂志，２０１５，２４（８）：８４０—８４２ 缺血性脑卒中合并颈动脉硬化中的作用［Ｊ］．山西医药杂志， ［１２］韩若东，汤其强，肖晗．丹参酮ⅡＡ对早期脑缺血和脑缺血再灌 ２０１３，４２（９）：９７１—９７３ 注损伤的脑保护作用［Ｊ］．安徽医科大学学报。２０１２，４７（６）： ［２］ 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